Efprezimodi Alfan (CD24Fc, MK-7110) turvallisuustutkimus, kun sitä annetaan suonensisäisesti terveille aikuisille (MK-7110-001)

Tämä oli vaiheen I, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, kerta-annostutkimus, jossa arvioitiin efpretsimodi alfan turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa (PK) terveillä aikuisilla miehillä ja naisilla.

Tämän tutkimuksen populaatio oli terveitä miehiä ja naisia, iältään 18–55 vuotta, painoindeksi mukaan lukien 18 kg/m^2 ja 30 kg/m^2.

Tähän tutkimukseen osallistui yhteensä 40 osallistujaa 5 kohortissa, joissa kussakin oli 8 osallistujaa. Kuusi kunkin kohortin kahdeksasta osallistujasta sai tutkimuslääkettä ja 2 osallistujaa lumelääkettä (0,9 % natriumkloridia, suolaliuosta). Ensimmäiselle kohortille annosteltiin 10 mg. Seuraavat kohortit saivat 30 mg, 60 mg, 120 mg ja 240 mg efpretsimodi alfaa tai vastaavaa lumelääkettä, ja heille annettiin vähintään 3 viikon välein, jotta kunkin aikaisemman kohortin turvallisuus- ja siedettävyystiedot voitaisiin tarkistaa. Seuraavan suuremman annoksen antaminen uudelle osallistujaryhmälle sallittiin vain, jos riittävä turvallisuus ja siedettävyys oli osoitettu.

Kussakin kohortissa ensimmäiset 2 osallistujaa olivat 1 tutkimuslääkkeen saaja ja 1 lumelääkkeen saaja päivänä 1 (vartijaosapuolet). Osallistujat 3–5 ja 6–8 annettiin 7. päivän jälkeen (vähintään 24 tunnin tauko alaryhmien välillä). Jokaiselle osallistujalle annosteltiin vähintään 1 tunnin välein samassa alaryhmässä. Tarvittaessa muiden osallistujien annostelua lykättiin, kunnes kaikki merkittävät turvallisuusongelmat, jotka ovat saattaneet ilmaantua annoksen jälkeisen ajanjakson aikana, koskevat kyseisen kohortin ensimmäistä tai toista alaryhmää, tarkistettiin. Seuraava kohortti annosteltiin vähintään 3 viikkoa edellisen kohortin jälkeen.

Kunkin osallistujan tutkimuksen kokonaiskesto seulontajakso mukaan lukien oli enintään 63 päivää. Kerta-annos annettiin päivänä 1.

Seulontakäynti (käynti 1) tapahtui enintään 21 päivää ennen aktiivisen hoitojakson alkua. Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen osallistujille tehtiin kelpoisuusseulontamenettelyt.

Osallistujat otettiin kliinisen farmakologian yksikköön (CPU) päivänä -1 (käynti 2), ja satunnaistettu hoitojakso alkoi päivänä 1 10 tunnin minimipaaston jälkeen yön yli. Osallistujat jaettiin satunnaisesti efpretsimodi alfa- tai lumelääkehoitoon kerta-annoksena. Osallistujat pysyivät suljettuina 4. päivän aamuun asti.

Kaikki osallistujat palasivat CPU:lle päivänä 7, päivänä 14, päivänä 21, päivänä 28 ja päivänä 42 (±1 päivä) seurantakäyntejä varten (käynti 3, käynti 4, käynti 5, käynti 6 ja käynti 7). Vierailu 7 oli viimeinen vierailu kaikille osallistujille.

Turvallisuuden arviointi perustui ensisijaisesti haittatapahtumien esiintymistiheyteen, kliinisiin laboratoriotutkimuksiin (kemia, hematologia ja virtsaanalyysi), fyysisiin tutkimuksiin, elintoimintoihin, 12-kytkentäisiin EKG:ihin ja jatkuvaan telemetriseen seurantaan. Kaikissa yhteenvedoissa käytettiin Intent--to---treat (ITT) -populaatiota.

PK-parametrit laskettiin käyttämällä todellisia keräysaikoja. Efpretsimodi alfan PK-parametrit laskettiin yksilöllisen seerumin pitoisuusprofiilista non-compartmental -menetelmillä.

PK arvioitava populaatio määriteltiin kaikkiin ITT-populaatioon osallistuneiksi, joilla oli arvioitavat efpretsimodi alfan pitoisuus-aikaprofiilit. PK arvioitava populaatio oli populaatio, jota käytettiin kaikissa PK-analyyseissä.

PK-luettelo, yhteenveto ja analyysi suoritettiin efpretsimodi alfan seerumipitoisuuden perusteella hoidosta. Farmakokineettiset parametrit laskettiin käyttämällä todellisia keräysaikoja. Efpretsimodi alfan PK-parametrit laskettiin yksittäisten seerumin pitoisuusprofiilien perusteella ei-osastokohtaisilla lähestymistavoilla.

Efpretsimodi alfan pitoisuus tiivistettiin kuvaavasti kussakin nimellisajankohdassa käsittelyn mukaan (esim. n, keskiarvo, standardipoikkeama [SD], variaatiokerroin [CV %], standardivirhe, mediaani, minimi ja maksimi). Keskimääräinen konsentraatio (± SD) piirrettiin lineaarisella asteikolla käsittelyn nimellisten aikapisteiden funktiona. Geometrinen keskimääräinen pitoisuus piirrettiin puolilogaritmisella asteikolla nimellisten aikapisteiden funktiona. PK arvioitavaa populaatiota käytettiin yhteenvetoon ja yksittäisiin pitoisuuksiin.

Efpretsimodi alfan yksittäiset pitoisuus-aikakäyrät piirrettiin sekä lineaarisella että puolilogaritmisella asteikolla osallistujan todellisia näytteenottoaikoja vastaan.

Farmakokineettiset parametrit tehtiin yhteenveto PK arvioitavan populaation osalta. Kaikki parametrit tiivistettiin käsittelemällä havaintojen lukumäärällä, keskiarvolla, SD:llä, CV:llä, keskivirheellä, mediaanilla, maksimilla ja minimillä. Geometrinen keskiarvo ja geometrinen CV % annettiin myös yhteenvetoa seerumipitoisuuden pinta-alasta aikakäyrän (AUC) ja seerumin maksimipitoisuuden (Cmax) suhteen.

Efpretsimodi alfan seerumin PK-parametrien (AUC ja Cmax) suhteellisuus annokseen arvioitiin käyttämällä tehomallia: y = a Annos β, jossa y tarkoittaa analysoitavaa PK-parametria ja riippuu osallistujasta. Annoksen suhteellisuus tarkoittaa, että β = 1 ja se arvioitiin estimoidulla β:lla sekä sen 90 %:n luottamusvälillä (CI). Eksponentti β tehomallissa arvioitiin regressoimalla log-muunnetulla PK-parametrilla log-muunnetulla annoksella.

Tehomalli sovitettiin rajoitetulla maksimitodennäköisyydellä käyttämällä Statistical Analysis System Mixed Model Procedures (SAS Proc Mixed) -menetelmiä. Sekä leikkauspiste että kaltevuus asennettiin kiinteiksi tehosteiksi. Keskimääräinen kaltevuus arvioitiin tehomallista ja vastaava 90 % CI laskettiin.

ITT-populaatio koostui kaikista osallistujista, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä. ITT-populaatio oli ensisijainen analyysipopulaatio osallistujatietojen ja turvallisuusarvioinnin kannalta.

Turvallisuuden arviointi perustui ensisijaisesti haittatapahtumien esiintymistiheyteen ja luonteeseen, kliinisiin laboratoriotutkimuksiin (kemia, hematologia ja virtsaanalyysi), fyysisiin tutkimuksiin, elintoimintoihin, 12-kytkentäiseen EKG:hen ja telemetriseen seurantaan. Kaikissa yhteenvedoissa käytettiin ITT-populaatiota.

Kaikki haittatapahtumat koottiin yhteen elinjärjestelmän, ensisijaisen termin ja hoidon mukaan. Toimitettiin luettelo osallistujista, joilla oli vakavia haittavaikutuksia (SAE) ja jotka keskeyttivät tutkimuksen haittatapahtuman vuoksi. Niiden osallistujien lukumäärä ja prosenttiosuus, jotka kokivat vähintään yhden hoitoon liittyvän haittatapahtuman (TEAE), esitettiin kunkin elinjärjestelmän ja kunkin ensisijaisen termin osalta hoitokohtaisesti. Hoidon aiheuttamat haittatapahtumat, joiden tutkija katsoi liittyvän tutkimuslääkkeeseen, koottiin samalla tavalla. Vakavat haittatapahtumat ja tutkimuksen keskeyttämiseen johtaneet haittatapahtumat lueteltiin erikseen.

Kliiniset laboratorioarviot (kemia, hematologia ja virtsaanalyysi) koottiin hoidon ja käyntien mukaan. Myös muutos lähtötilanteesta tehtiin yhteenveto. Elintoiminnot (verenpaine, syke, hengitystiheys ja lämpötila) koottiin yhteen hoidon ja ajankohdan mukaan. Myös muutos lähtötilanteesta tehtiin yhteenveto. Kaikki fyysisen tarkastuksen tiedot listattiin. Elektrokardiogrammin parametrit ja muutos lähtötasosta tehtiin yhteenveto. Yleiset tulkinnat listattiin.