Estudo de segurança de Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) quando administrado por via intravenosa em indivíduos adultos saudáveis ​​(MK-7110-001)

Este foi um estudo de Fase I, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única ascendente para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) do efprezimod alfa em participantes adultos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino.

A população deste estudo foi constituída por homens e mulheres saudáveis ​​com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos, inclusive, com um índice de massa corporal entre 18 kg/m^2 e 30 kg/m^2, inclusive.

Um total de 40 participantes foram incluídos neste estudo, em 5 coortes de 8 participantes cada. Seis dos 8 participantes em cada coorte receberam o medicamento do estudo e 2 participantes receberam placebo (cloreto de sódio a 0,9%, solução salina). A primeira coorte recebeu 10 mg. As coortes seguintes receberam 30 mg, 60 mg, 120 mg e 240 mg de efprezimod alfa ou placebo correspondente e foram administradas com pelo menos 3 semanas de intervalo para permitir a revisão dos dados de segurança e tolerabilidade para cada coorte anterior. A administração da próxima dose mais alta a uma nova coorte de participantes foi permitida apenas se segurança e tolerabilidade adequadas tivessem sido demonstradas.

Em cada coorte, os 2 participantes iniciais foram 1 receptor do medicamento do estudo e 1 receptor do placebo no Dia 1 (participantes sentinela). Os participantes 3 a 5 e 6 a 8 receberam doses após o dia 7 (com um intervalo mínimo de 24 horas entre os subgrupos). Cada participante foi administrado com pelo menos 1 hora de intervalo no mesmo subgrupo. Se necessário, a dosagem do resto dos participantes foi adiada enquanto se aguarda a revisão de quaisquer questões de segurança significativas que possam ter surgido durante o período pós-dose envolvendo o primeiro ou segundo subgrupos nessa coorte. A coorte subsequente foi administrada pelo menos 3 semanas após a coorte anterior.

A duração total do estudo para cada participante, incluindo o período de triagem, foi de até 63 dias. A administração de dose única ocorreu no Dia 1.

A Visita de Triagem (Visita 1) ocorreu até 21 dias antes do início do período de tratamento ativo. Depois de fornecer o consentimento informado, os participantes foram submetidos a procedimentos de triagem para elegibilidade.

Os participantes foram admitidos na Unidade de Farmacologia Clínica (UCP) no Dia -1 (Visita 2), e o período de tratamento randomizado começou no Dia 1 após um jejum noturno mínimo de 10 horas. Os participantes foram designados aleatoriamente para tratamento com efprezimod alfa ou placebo em dose única. Os participantes permaneceram confinados até a manhã do dia 4.

Todos os participantes retornaram à UCP no Dia 7, Dia 14, Dia 21, Dia 28 e Dia 42 (±1 dia) para visitas de acompanhamento (Visita 3, Visita 4, Visita 5, Visita 6 e Visita 7). A visita 7 foi a visita final para todos os participantes.

A avaliação da segurança baseou-se principalmente na frequência de eventos adversos, avaliações laboratoriais clínicas (química, hematologia e urinálise), exames físicos, sinais vitais, eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) e monitoramento contínuo por telemetria. A população Intent-to-treat (ITT) foi usada para todos os resumos.

Os parâmetros PK foram calculados usando tempos de coleta reais. Os parâmetros PK para efprezimod alfa foram calculados a partir do perfil de concentrações séricas individuais por abordagens não compartimentais.

A população avaliável farmacocinética foi definida como todos os participantes na população ITT que tinham perfis de concentração-tempo avaliáveis ​​para efprezimod alfa. A população avaliável de PK foi a população usada para todas as análises de PK.

A listagem, resumo e análise farmacocinética foram realizados com base na concentração sérica de efprezimod alfa por tratamento. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando tempos de coleta reais. Os parâmetros PK para efprezimod alfa foram calculados a partir do perfil de concentrações séricas individuais por abordagens não compartimentais.

A concentração de efprezimod alfa foi resumida descritivamente em cada ponto de tempo nominal por tratamento (por exemplo, n, média, desvio padrão [SD], coeficiente de variação [CV%], erro padrão, mediana, mínimo e máximo). A concentração média (± SD) foi plotada em uma escala linear contra pontos de tempo nominais por tratamento. A concentração média geométrica foi plotada em uma escala semi-logarítmica contra pontos de tempo nominais. A população avaliável PK foi usada para o resumo e as concentrações individuais.

Curvas individuais de concentração-tempo para efprezimod alfa foram plotadas em uma escala linear e semi-logarítmica em relação aos tempos reais de amostragem por participante.

Os parâmetros farmacocinéticos foram resumidos para a população avaliável PK. Todos os parâmetros foram resumidos por tratamento com o número de observações, média, DP, CV%, erro padrão, mediana, máximo e mínimo. A média geométrica e o CV% geométrico também foram fornecidos para o resumo da área de concentração sérica versus curva de tempo (AUC) e concentração sérica máxima (Cmax).

A proporcionalidade da dose dos parâmetros PK séricos de efprezimod alfa (AUC e Cmax) foi avaliada usando o modelo de potência: y = a Dose β, onde y denota o parâmetro PK sendo analisado e depende do participante. A proporcionalidade da dose implica que β = 1 e foi avaliada por β estimado juntamente com seu intervalo de confiança (IC) de 90%. O expoente, β, no modelo de potência foi estimado regredindo o parâmetro PK transformado em log na dose transformada em log.

O modelo de potência foi ajustado por máxima verossimilhança restrita usando Statistical Analysis System Mixed Model Procedures (SAS Proc Mixed). Tanto o intercepto quanto a inclinação foram ajustados como efeitos fixos. A inclinação média foi estimada a partir do modelo de potência e o IC de 90% correspondente calculado.

A população ITT consistiu em todos os participantes que receberam pelo menos 1 dose do medicamento do estudo. A População ITT foi a população de análise primária para informação dos participantes e avaliação de segurança.

A avaliação da segurança baseou-se principalmente na frequência e natureza dos eventos adversos, avaliações laboratoriais clínicas (química, hematologia e urinálise), exames físicos, sinais vitais, ECGs de 12 derivações e monitoramento por telemetria. A População ITT foi usada para todos os resumos.

Todos os eventos adversos foram resumidos por classes de sistemas de órgãos, termo preferencial e tratamento. Foi fornecida uma lista de participantes que tiveram eventos adversos graves (SAEs) e que descontinuaram o estudo devido a um evento adverso. O número e a porcentagem de participantes que experimentaram pelo menos 1 evento adverso emergente do tratamento (TEAE) foram apresentados para cada classe de sistema de órgãos e para cada termo preferido por tratamento. Os eventos adversos emergentes do tratamento que foram considerados pelo investigador como relacionados ao medicamento do estudo foram resumidos da mesma maneira. Eventos adversos graves e eventos adversos que levaram à descontinuação do estudo foram listados separadamente.

As avaliações laboratoriais clínicas (química, hematologia e urinálise) foram resumidas por tratamento e visita. A mudança da linha de base também foi resumida. Os sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura) foram resumidos por tratamento e ponto de tempo. A mudança da linha de base também foi resumida. Todos os dados do exame físico foram listados. Os parâmetros do eletrocardiograma e a alteração da linha de base foram resumidos. Interpretações gerais foram listadas.