Estudio de seguridad de efprezimod alfa (CD24Fc, MK-7110) cuando se administra por vía intravenosa en sujetos adultos sanos (MK-7110-001)

Este fue un estudio de fase I, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única ascendente para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética (PK) de efprezimod alfa en participantes adultos sanos de sexo masculino y femenino.

La población de este estudio fueron hombres y mujeres sanos entre las edades de 18 y 55 años, inclusive, con un índice de masa corporal entre 18 kg/m^2 y 30 kg/m^2, inclusive.

Se inscribió un total de 40 participantes en este estudio, en 5 cohortes de 8 participantes cada una. Seis de los 8 participantes en cada cohorte recibieron el fármaco del estudio y 2 participantes recibieron placebo (cloruro de sodio al 0,9 %, solución salina). La primera cohorte recibió una dosis de 10 mg. Las cohortes siguientes recibieron 30 mg, 60 mg, 120 mg y 240 mg de efprezimod alfa o un placebo equivalente y se dosificaron con al menos 3 semanas de diferencia para permitir la revisión de los datos de seguridad y tolerabilidad de cada cohorte anterior. Se permitió la administración de la siguiente dosis más alta a una nueva cohorte de participantes solo si se había demostrado la seguridad y la tolerabilidad adecuadas.

En cada cohorte, los 2 participantes iniciales fueron 1 receptor del fármaco del estudio y 1 receptor del placebo en el día 1 (participantes centinela). Los participantes 3 a 5 y 6 a 8 recibieron dosis después del día 7 (un mínimo de 24 horas de diferencia entre los subgrupos). Cada participante recibió una dosis de al menos 1 hora de diferencia en el mismo subgrupo. Si fue necesario, se retrasó la dosificación del resto de los participantes en espera de la revisión de cualquier problema de seguridad significativo que pudiera haber surgido durante el período posterior a la dosis que involucró al primer o segundo subgrupo en esa cohorte. La cohorte posterior recibió la dosis al menos 3 semanas después de la cohorte anterior.

La duración total del estudio para cada participante, incluido el período de selección, fue de hasta 63 días. La administración de dosis única se produjo el día 1.

La Visita de Selección (Visita 1) ocurrió hasta 21 días antes del comienzo del período de tratamiento activo. Después de dar su consentimiento informado, los participantes se sometieron a procedimientos de selección para determinar su elegibilidad.

Los participantes fueron admitidos en la Unidad de Farmacología Clínica (CPU) el Día -1 (Visita 2) y el período de tratamiento aleatorizado comenzó el Día 1 después de un ayuno nocturno mínimo de 10 horas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con efprezimod alfa o placebo como dosis única. Los participantes permanecieron confinados hasta la mañana del día 4.

Todos los participantes regresaron a la CPU el día 7, el día 14, el día 21, el día 28 y el día 42 (±1 día) para las visitas de seguimiento (visita 3, visita 4, visita 5, visita 6 y visita 7). La visita 7 fue la visita final para todos los participantes.

La evaluación de la seguridad se basó principalmente en la frecuencia de eventos adversos, evaluaciones de laboratorio clínico (química, hematología y análisis de orina), exámenes físicos, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones y monitoreo continuo de telemetría. Se utilizó la población por intención de tratar (ITT) para todos los resúmenes.

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando los tiempos de recolección reales. Los parámetros farmacocinéticos para efprezimod alfa se calcularon a partir del perfil de concentraciones séricas individuales mediante enfoques no compartimentales.

La Población Evaluable PK se definió como todos los participantes en la Población ITT que tenían perfiles evaluables de concentración-tiempo para efprezimod alfa. La población evaluable farmacocinética fue la población utilizada para todos los análisis farmacocinéticos.

La lista farmacocinética, el resumen y el análisis se realizaron en función de la concentración sérica de efprezimod alfa por tratamiento. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon usando los tiempos de recolección reales. Los parámetros farmacocinéticos para efprezimod alfa se calcularon a partir del perfil de concentraciones séricas individuales mediante enfoques no compartimentales.

La concentración de efprezimod alfa se resumió de forma descriptiva en cada punto de tiempo nominal por tratamiento (p. ej., n, media, desviación estándar [SD], coeficiente de variación [CV%], error estándar, mediana, mínimo y máximo). La concentración media (±SD) se representó gráficamente en una escala lineal frente a puntos de tiempo nominales por tratamiento. La concentración media geométrica se representó en una escala semilogarítmica frente a puntos de tiempo nominales. Se utilizó la Población Evaluable PK para el resumen y las concentraciones individuales.

Las curvas de concentración-tiempo individuales para efprezimod alfa se trazaron en una escala lineal y semilogarítmica frente a los tiempos reales de muestreo por participante.

Los parámetros farmacocinéticos se resumieron para la población evaluable farmacocinética. Todos los parámetros se resumieron por tratamiento con el número de observaciones, media, SD, CV%, error estándar, mediana, máximo y mínimo. También se proporcionaron la media geométrica y el CV% geométrico para el resumen del área de concentración sérica frente a la curva de tiempo (AUC) y la concentración sérica máxima (Cmax).

La proporcionalidad de la dosis de los parámetros farmacocinéticos séricos de efprezimod alfa (AUC y Cmax) se evaluó mediante el modelo de potencia: y = a Dosis β, donde y indica el parámetro farmacocinético que se analiza y depende del participante. La proporcionalidad de la dosis implica que β = 1 y se evaluó mediante β estimado junto con su intervalo de confianza (IC) del 90 %. El exponente, β, en el modelo de potencia se estimó mediante la regresión del parámetro PK transformado logarítmicamente en la dosis transformada logarítmicamente.

El modelo de potencia se ajustó por máxima verosimilitud restringida utilizando procedimientos de modelo mixto del sistema de análisis estadístico (SAS Proc Mixed). Tanto el intercepto como la pendiente se ajustaron como efectos fijos. La pendiente media se estimó a partir del modelo de potencia y se calculó el IC del 90% correspondiente.

La Población ITT estuvo compuesta por todos los participantes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio. La población ITT fue la población de análisis principal para la información de los participantes y la evaluación de la seguridad.

La evaluación de la seguridad se basó principalmente en la frecuencia y naturaleza de los eventos adversos, evaluaciones de laboratorio clínico (química, hematología y análisis de orina), exámenes físicos, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y monitoreo de telemetría. La Población ITT se utilizó para todos los resúmenes.

Todos los eventos adversos se resumieron por clasificación de órganos del sistema, término preferido y tratamiento. Se proporcionó una lista de participantes que tuvieron eventos adversos graves (SAE) y que abandonaron el estudio debido a un evento adverso. Se presentó el número y el porcentaje de participantes que experimentaron al menos 1 evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) para cada sistema de clasificación de órganos y para cada término preferido por tratamiento. Los eventos adversos emergentes del tratamiento que el investigador consideró que estaban relacionados con el fármaco del estudio se resumieron de la misma manera. Los eventos adversos graves y los eventos adversos que dieron lugar a la interrupción del estudio se enumeraron por separado.

Las evaluaciones de laboratorio clínico (química, hematología y análisis de orina) se resumieron por tratamiento y visita. También se resumió el cambio desde el inicio. Los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura) se resumieron por tratamiento y momento. También se resumió el cambio desde el inicio. Se enumeraron todos los datos del examen físico. Se resumieron los parámetros del electrocardiograma y el cambio desde el inicio. Se enumeraron las interpretaciones generales.