Az Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) biztonsági vizsgálata egészséges felnőtt alanyok intravénás beadásakor (MK-7110-001)

Ez egy I. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, egyszeri növekvő dózisú vizsgálat volt az alfa-efprezimod biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának (PK) felmérésére egészséges férfi és női felnőtt résztvevőkben.

Ebben a vizsgálatban a populáció egészséges, 18 és 55 év közötti férfiakból és nőkből állt, akiknek testtömeg-indexe 18 kg/m^2 és 30 kg/m^2 között volt.

Összesen 40 résztvevőt vontak be ebbe a tanulmányba, 5, egyenként 8 fős csoportban. Minden kohorsz 8 résztvevője közül hat kapott vizsgálati gyógyszert, 2 résztvevő pedig placebót (0,9%-os nátrium-klorid, sóoldat). Az első kohorsz 10 mg-ot kapott. A következő csoportok 30 mg, 60 mg, 120 mg és 240 mg alfa-efprezimodot vagy megfelelő placebót kaptak, és legalább 3 hetes időközönként adagolták őket, hogy lehetővé tegyék az egyes korábbi kohorszok biztonságossági és tolerálhatósági adatainak áttekintését. A következő nagyobb dózis beadása a résztvevők új csoportjának csak akkor volt megengedett, ha a megfelelő biztonságosságot és tolerálhatóságot bizonyították.

Mindegyik kohorszban a kezdeti 2 résztvevő 1 vizsgálati gyógyszer- és 1 placebo-recipiens volt az 1. napon (őrszem résztvevők). A 3–5. és a 6–8. résztvevők a 7. nap után kaptak adagot (minimum 24 óra különbséggel az alcsoportok között). Ugyanabban az alcsoportban minden résztvevő legalább 1 órás időközönként kapott adagot. Ha szükséges, a többi résztvevő adagolását elhalasztották az adagolás utáni időszakban esetlegesen felmerülő jelentős biztonsági problémák felülvizsgálatáig, amely az adott kohorsz első vagy második alcsoportját érintette. A következő csoportot legalább 3 héttel az előző kohorsz után adagoltuk.

A teljes vizsgálati időtartam minden résztvevő esetében, beleértve a szűrési időszakot is, legfeljebb 63 nap volt. Az egyszeri dózis beadása az 1. napon történt.

A szűrővizsgálat (1. látogatás) az aktív kezelési időszak kezdete előtt legfeljebb 21 nappal történt. A tájékozott beleegyezés megadása után a résztvevők alkalmassági szűrési eljárásokon estek át.

A résztvevők a -1. napon (2. vizit) kerültek a Klinikai Farmakológiai Osztályra (CPU), és a randomizált kezelési időszak az 1. napon kezdődött, legalább 10 órás éjszakai koplalást követően. A résztvevőket véletlenszerűen osztották be az alfa-efprezimoddal vagy az egyszeri adagban placebóval végzett kezelésre. A résztvevők bezárva maradtak a 4. nap reggelig.

Minden résztvevő visszatért a CPU-hoz a 7., a 14., a 21., a 28. és a 42. napon (±1 nap) az utóellenőrzésre (3. látogatás, 4. látogatás, 5. látogatás, 6. látogatás és 7. látogatás). A 7. látogatás volt az utolsó látogatás minden résztvevő számára.

A biztonságosság értékelése elsősorban a nemkívánatos események gyakoriságán, a klinikai laboratóriumi értékeléseken (kémia, hematológiai és vizeletvizsgálat), fizikális vizsgálatokon, életjeleken, 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG) és folyamatos telemetriás monitorozáson alapult. Az Intent--to---treat (ITT) populációt használtuk minden összefoglalóhoz.

A PK paramétereket a tényleges gyűjtési idők felhasználásával számítottuk ki. Az alfa-efprezimod farmakokinetikai paramétereit az egyéni szérumkoncentráció-profilból nem kompartmentális megközelítéssel számították ki.

A PK értékelhető populációt az ITT-populáció minden olyan résztvevőjeként határozták meg, akiknek értékelhető koncentráció-idő profilja volt az alfa-efprezimodra vonatkozóan. A PK értékelhető populáció az összes PK elemzéshez használt populáció.

A PK felsorolását, összefoglalását és elemzését az alfa-efprezimod kezelési szérumkoncentrációja alapján végeztük. A farmakokinetikai paramétereket a tényleges gyűjtési idők alapján számítottuk ki. Az alfa-efprezimod farmakokinetikai paramétereit az egyes szérumkoncentrációk profiljából nem kompartmentális megközelítéssel számították ki.

Az alfa-efprezimod koncentrációját leíró módon összegezték minden egyes névleges időpontban, kezelésenként (pl. n, átlag, szórás [SD], variációs együttható [CV%], standard hiba, medián, minimum és maximum). Az átlagos koncentrációt (±SD) lineáris skálán ábrázoltuk a kezelés névleges időpontjai függvényében. A geometriai átlagkoncentrációt egy féllogaritmikus skálán ábrázoltuk a névleges időpontok függvényében. A PK értékelhető populációt használtuk az összefoglaló és az egyedi koncentrációkhoz.

Az alfa-efprezimod egyedi koncentráció-idő görbéit lineáris és féllogaritmikus skálán ábrázoltuk a résztvevők tényleges mintavételi idejének függvényében.

A farmakokinetikai paramétereket a PK értékelhető populációra vonatkozóan összegezték. Az összes paramétert kezeléssel összegeztük a megfigyelések számával, átlaggal, SD-vel, CV-vel, standard hibával, mediánnal, maximummal és minimummal. A geometriai átlagot és a geometriai CV%-ot is megadtuk a szérumkoncentráció területének idő függvényében (AUC) és a maximális szérumkoncentráció (Cmax) összegzéséhez.

Az alfa-efprezimod szérum farmakokinetikai paramétereinek (AUC és Cmax) dózisarányosságát a teljesítménymodell segítségével értékeltük: y = a Dózis β, ahol y a vizsgált PK paramétert jelöli, és a résztvevőtől függ. A dózisarányosság azt jelenti, hogy β = 1, és a becsült β-val és annak 90%-os konfidencia intervallumával (CI) határozták meg. A hatványmodellben a β kitevőt a log-transzformált PK paraméter log-transzformált dózison történő regressziójával becsültük meg.

A teljesítménymodellt korlátozott maximális valószínűséggel illesztettük a statisztikai elemzési rendszer vegyes modelleljárásaival (SAS Proc Mixed). Mind a metszéspont, mind a lejtő rögzített effektusként került felszerelésre. Az átlagos meredekséget a teljesítménymodell alapján becsültük meg, és kiszámítottuk a megfelelő 90%-os CI-t.

Az ITT-populáció minden résztvevőből állt, aki legalább 1 adagot kapott a vizsgálati gyógyszerből. Az ITT-populáció volt az elsődleges elemző populáció a résztvevők tájékoztatásához és a biztonsági értékeléshez.

A biztonságosság értékelése elsősorban a nemkívánatos események gyakoriságán és jellegén, klinikai laboratóriumi értékeléseken (kémia, hematológiai és vizeletvizsgálat), fizikális vizsgálatokon, életjeleken, 12 elvezetéses EKG-n és telemetriás monitorozáson alapult. Az összes összefoglalóhoz az ITT populációt használtuk.

Az összes nemkívánatos eseményt szervrendszerek, preferált kifejezések és kezelések szerint foglaltuk össze. Megadták azoknak a résztvevőknek a listáját, akiknél súlyos mellékhatások (SAE) voltak, és akik egy nemkívánatos esemény miatt abbahagyták a vizsgálatot. Azon résztvevők számát és százalékos arányát, akik legalább 1 kezelésből adódó nemkívánatos eseményt (TEAE) tapasztaltak, minden szervrendszerre és minden egyes preferált kifejezésre, kezelésenként mutatták be. A kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményeket, amelyeket a vizsgáló a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatosnak tekintett, ugyanilyen módon foglaltuk össze. Külön felsorolták a súlyos nemkívánatos eseményeket és a vizsgálat abbahagyásához vezető nemkívánatos eseményeket.

A klinikai laboratóriumi értékeléseket (kémia, hematológia és vizeletvizsgálat) a kezelés és a látogatás alapján összegeztük. A kiindulási értékhez képest változást is összefoglalták. A vitális jeleket (vérnyomás, pulzusszám, légzésszám és hőmérséklet) kezelés és időpont szerint összegeztük. A kiindulási értékhez képest változást is összefoglalták. Minden fizikális vizsgálati adat fel lett sorolva. Összefoglaltuk az elektrokardiogram paramétereit és a kiindulási értékhez viszonyított változást. Felsorolták az átfogó értelmezéseket.