Studie bezpečnosti přípravku Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) při intravenózním podání zdravým dospělým subjektům (MK-7110-001)

Jednalo se o fázi I, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s jednou vzestupnou dávkou k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky (PK) efprezimodu alfa u zdravých dospělých účastníků mužského a ženského pohlaví.

Populaci pro tuto studii tvořili zdraví muži a ženy ve věku od 18 do 55 let včetně, s indexem tělesné hmotnosti mezi 18 kg/m^2 a 30 kg/m^2 včetně.

Do této studie bylo zařazeno celkem 40 účastníků, v 5 kohortách po 8 účastnících. Šest z 8 účastníků v každé kohortě dostávalo studijní lék a 2 účastníci dostávali placebo (0,9% chlorid sodný, fyziologický roztok). První kohortě byla podávána dávka 10 mg. Následující kohorty dostávaly 30 mg, 60 mg, 120 mg a 240 mg efprezimodu alfa nebo odpovídající placebo a byly podávány s odstupem alespoň 3 týdnů, aby bylo možné přezkoumat údaje o bezpečnosti a snášenlivosti pro každou předchozí kohortu. Podání další vyšší dávky nové skupině účastníků bylo povoleno pouze v případě, že byla prokázána adekvátní bezpečnost a snášenlivost.

V každé kohortě byli počátečními 2 účastníky 1 příjemce studovaného léku a 1 příjemce placeba v den 1 (účastníci sentinelu). Účastníci 3 až 5 a 6 až 8 dostali dávku po 7. dni (minimálně 24 hodinový odstup mezi podskupinami). Každému účastníkovi byla ve stejné podskupině podávána dávka s odstupem alespoň 1 hodiny. Pokud to bylo nutné, bylo dávkování ostatním účastníkům odloženo do doby, než byly přezkoumány jakékoli významné bezpečnostní problémy, které se mohly objevit během období po podání dávky zahrnující první nebo druhou podskupinu v této kohortě. Následující kohorta byla dávkována alespoň 3 týdny po předchozí kohortě.

Celková délka studie pro každého účastníka, včetně období screeningu, byla až 63 dní. K podání jedné dávky došlo v den 1.

Screeningová návštěva (návštěva 1) proběhla až 21 dní před začátkem období aktivní léčby. Po poskytnutí informovaného souhlasu se účastníci podrobili screeningovým procedurám pro získání způsobilosti.

Účastníci byli přijati na jednotku klinické farmakologie (CPU) v den -1 (návštěva 2) a období randomizované léčby začalo v den 1 po 10hodinovém minimálně lačnění přes noc. Účastníci byli náhodně přiřazeni k léčbě efprezimodem alfa nebo placebem v jedné dávce. Účastníci zůstali uvězněni až do rána dne 4.

Všichni účastníci se vrátili do CPU v den 7, den 14, den 21, den 28 a den 42 (±1 den) pro následné návštěvy (návštěva 3, návštěva 4, návštěva 5, návštěva 6 a návštěva 7). Návštěva 7 byla pro všechny účastníky poslední návštěvou.

Hodnocení bezpečnosti bylo založeno především na frekvenci nežádoucích příhod, klinických laboratorních hodnoceních (chemie, hematologie a analýza moči), fyzikálních vyšetřeních, vitálních funkcích, 12svodových elektrokardiogramech (EKG) a nepřetržitém telemetrickém sledování. Pro všechny souhrny byla použita populace se záměrem léčit (ITT).

PK parametry byly vypočteny pomocí skutečných časů odběru. PK parametry pro efprezimod alfa byly vypočteny z profilu individuálních sérových koncentrací nekompartmentovými přístupy.

PK hodnotitelná populace byla definována jako všichni účastníci ITT populace, kteří měli hodnotitelné profily koncentrace-čas pro efprezimod alfa. Hodnotitelná populace PK byla populace použitá pro všechny analýzy PK.

Seznam, shrnutí a analýza PK byly provedeny na základě sérové ​​koncentrace efprezimodu alfa při léčbě. Farmakokinetické parametry byly vypočteny za použití skutečných časů odběru. PK parametry pro efprezimod alfa byly vypočteny z profilu individuálních sérových koncentrací nekompartmentovými přístupy.

Koncentrace efprezimodu alfa byla shrnuta popisně v každém nominálním časovém bodě podle léčby (např. n, průměr, standardní odchylka [SD], koeficient variace [CV%], standardní chyba, medián, minimum a maximum). Průměrná koncentrace (±SD) byla vynesena na lineární stupnici proti nominálním časovým bodům ošetření. Geometrický průměr koncentrace byl vynesen na semilogaritmické stupnici proti nominálním časovým bodům. Pro souhrn a jednotlivé koncentrace byla použita PK hodnotitelná populace.

Jednotlivé křivky koncentrace-čas pro efprezimod alfa byly vyneseny na lineární i semilogaritmické stupnici proti skutečným časům odběru vzorků účastníkem.

Farmakokinetické parametry byly shrnuty pro PK hodnotitelnou populaci. Všechny parametry byly shrnuty podle ošetření s počtem pozorování, průměrem, SD, CV %, standardní chybou, mediánem, maximem a minimem. Geometrický průměr a geometrické CV% byly také poskytnuty pro souhrn plochy sérové ​​koncentrace versus křivka času (AUC) a maximální sérové ​​koncentrace (Cmax).

Dávková úměrnost PK parametrů séra efprezimodu alfa (AUC a Cmax) byla hodnocena pomocí modelu síly: y = dávka β, kde y označuje analyzovaný PK parametr a závisí na účastníkovi. Dávková úměrnost znamená, že β = 1 a byla stanovena odhadem β spolu s jeho 90% intervalem spolehlivosti (CI). Exponent p v modelu síly byl odhadnut regresí logaritmicky transformovaného PK parametru na logaritmicky transformované dávce.

Výkonový model byl proložen omezenou maximální pravděpodobností za použití smíšených modelových postupů statistické analýzy (SAS Proc Mixed). Jak průsečík, tak svah byly namontovány jako pevné efekty. Průměrný sklon byl odhadnut z výkonového modelu a vypočten odpovídající 90% CI.

Populace ITT se skládala ze všech účastníků, kteří dostali alespoň 1 dávku studovaného léku. Populace ITT byla primární analytickou populací pro informace účastníků a hodnocení bezpečnosti.

Hodnocení bezpečnosti bylo založeno především na frekvenci a povaze nežádoucích účinků, klinických laboratorních hodnoceních (chemie, hematologie a analýza moči), fyzikálních vyšetřeních, vitálních funkcích, 12svodovém EKG a telemetrickém monitorování. Pro všechny souhrny byla použita populace ITT.

Všechny nežádoucí účinky byly shrnuty podle tříd orgánových systémů, preferovaného termínu a léčby. Byl poskytnut seznam účastníků, kteří měli vážné nežádoucí příhody (SAE) a kteří ukončili studii kvůli nežádoucí příhodě. Pro každou třídu orgánových systémů a pro každý preferovaný termín podle léčby byl uveden počet a procento účastníků, kteří zaznamenali alespoň 1 nežádoucí příhodu související s léčbou (TEAE). Nežádoucí účinky související s léčbou, které výzkumník považoval za související se studovaným lékem, byly shrnuty stejným způsobem. Závažné nežádoucí příhody a nežádoucí příhody vedoucí k přerušení studie byly uvedeny samostatně.

Klinická laboratorní hodnocení (chemie, hematologie a analýza moči) byla shrnuta podle léčby a návštěvy. Byla také shrnuta změna oproti výchozí hodnotě. Vitální znaky (krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence a teplota) byly shrnuty podle léčby a časového bodu. Byla také shrnuta změna oproti výchozí hodnotě. Byla uvedena všechna data fyzikálního vyšetření. Byly shrnuty parametry elektrokardiogramu a změna od výchozí hodnoty. Byly uvedeny celkové interpretace.