Исследование безопасности эфпрезимода альфа (CD24Fc, MK-7110) при внутривенном введении здоровыми взрослыми субъектами (MK-7110-001)

Это было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы I с однократной возрастающей дозой для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики (ФК) эфпрезимода альфа у здоровых взрослых участников мужского и женского пола.

Популяция для этого исследования состояла из здоровых мужчин и женщин в возрасте от 18 до 55 лет включительно с индексом массы тела от 18 кг/м^2 до 30 кг/м^2 включительно.

Всего в исследование было включено 40 участников в 5 когортах по 8 человек в каждой. Шесть из восьми участников в каждой когорте получали исследуемый препарат, а два участника получали плацебо (0,9% хлорид натрия, физиологический раствор). Первой когорте вводили 10 мг. Последующие когорты получали 30 мг, 60 мг, 120 мг и 240 мг эфпрезимода альфа или соответствующего плацебо с интервалом не менее 3 недель, чтобы можно было рассмотреть данные о безопасности и переносимости для каждой предыдущей когорты. Введение следующей более высокой дозы новой группе участников разрешалось только в том случае, если была продемонстрирована достаточная безопасность и переносимость.

В каждой когорте первоначальными 2 участниками были 1 реципиент исследуемого препарата и 1 реципиент плацебо в День 1 (контрольные участники). Участникам с 3 по 5 и с 6 по 8 дозу вводили после 7-го дня (минимум 24 часа между подгруппами). Каждому участнику вводили дозу с интервалом не менее 1 часа в одной и той же подгруппе. При необходимости дозирование остальных участников откладывалось до рассмотрения любых существенных проблем безопасности, которые могли возникнуть в течение периода после введения дозы с участием первой или второй подгрупп в этой когорте. Последующая когорта получала дозу по крайней мере через 3 недели после предыдущей когорты.

Общая продолжительность исследования для каждого участника, включая период скрининга, составляла до 63 дней. Введение однократной дозы происходило в 1-й день.

Скрининговый визит (визит 1) происходил за 21 день до начала активного периода лечения. После предоставления информированного согласия участники прошли процедуры скрининга на соответствие требованиям.

Участники были госпитализированы в отделение клинической фармакологии (CPU) в день -1 (посещение 2), и рандомизированный период лечения начался в день 1 после минимального 10-часового ночного голодания. Участники были случайным образом распределены для лечения эфпрезимодом альфа или плацебо в виде однократной дозы. Участники оставались в заключении до утра 4-го дня.

Все участники возвращались в ЦП на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й и 42-й день (±1 день) для последующих посещений (посещение 3, посещение 4, посещение 5, посещение 6 и посещение 7). Визит 7 был последним визитом для всех участников.

Оценка безопасности основывалась главным образом на частоте нежелательных явлений, клинических лабораторных оценках (химия, гематология и анализ мочи), физических осмотрах, основных показателях жизнедеятельности, электрокардиограммах (ЭКГ) в 12 отведениях и непрерывном телеметрическом мониторинге. Для всех сводок использовалась популяция с намерением лечить (ITT).

ФК-параметры рассчитывали с использованием фактического времени сбора. фармакокинетические параметры эфпрезимода альфа рассчитывали по индивидуальному профилю концентраций в сыворотке с помощью некомпартментных подходов.

ФК-оцениваемая популяция была определена как все участники ITT-популяции, которые имели поддающиеся оценке профили «концентрация-время» для эфпрезимода альфа. ФК-оцениваемая популяция — это популяция, используемая для всех ФК-анализов.

Перечень фармакокинетики, сводка и анализ были выполнены на основе концентрации эфпрезимода альфа в сыворотке при лечении. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием фактического времени сбора. фармакокинетические параметры эфпрезимода альфа рассчитывали по индивидуальному профилю концентраций в сыворотке с помощью нераздельного подхода.

Концентрация эфпрезимода альфа суммировалась описательно в каждый номинальный момент времени лечения (например, n, среднее значение, стандартное отклонение [SD], коэффициент вариации [CV%], стандартная ошибка, медиана, минимум и максимум). Среднюю концентрацию (±SD) наносили на линейную шкалу в зависимости от номинальных моментов времени обработки. Среднее геометрическое значение концентрации наносили в полулогарифмическом масштабе в зависимости от номинальных моментов времени. ФК оцениваемая популяция использовалась для суммарных и индивидуальных концентраций.

Индивидуальные кривые концентрация-время для эфпрезимода альфа были построены как в линейной, так и в полулогарифмической шкале в зависимости от фактического времени отбора проб каждым участником.

Фармакокинетические параметры были суммированы для популяции, подлежащей оценке фармакокинетики. Все параметры были суммированы по количеству наблюдений, среднему значению, стандартному отклонению, CV%, стандартной ошибке, медиане, максимуму и минимуму. Среднее геометрическое и геометрический CV% также были предоставлены для сводки площади зависимости концентрации в сыворотке от времени (AUC) и максимальной концентрации в сыворотке (Cmax).

Пропорциональность дозе фармакокинетических параметров эфпрезимода альфа в сыворотке (AUC и Cmax) оценивали с использованием модели мощности: y = доза β, где y обозначает анализируемый фармакокинетический параметр и зависит от участника. Пропорциональность дозе подразумевает, что β = 1, и оценивалась по расчетному β вместе с его 90% доверительным интервалом (ДИ). Показатель степени β в модели мощности оценивали путем регрессии логарифмически преобразованного ФК-параметра на логарифмически преобразованную дозу.

Модель мощности была подобрана по ограниченной максимальной вероятности с использованием процедур смешанной модели системы статистического анализа (SAS Proc Mixed). И точка пересечения, и наклон были установлены как фиксированные эффекты. Средний наклон был оценен на основе модели мощности и рассчитан соответствующий 90% ДИ.

ITT-популяция состояла из всех участников, получивших хотя бы 1 дозу исследуемого препарата. ITT-популяция была основной популяцией для анализа информации об участниках и оценки безопасности.

Оценка безопасности основывалась главным образом на частоте и характере нежелательных явлений, клинических лабораторных оценках (химия, гематология и анализ мочи), физикальном обследовании, основных показателях жизнедеятельности, ЭКГ в 12 отведениях и телеметрическом мониторинге. Для всех сводок использовалась ITT-популяция.

Все нежелательные явления были обобщены по классу системы органов, предпочтительному термину и лечению. Был предоставлен список участников, у которых были серьезные нежелательные явления (СНЯ) и которые прекратили участие в исследовании из-за нежелательного явления. Количество и процент участников, у которых возникло по крайней мере 1 нежелательное явление, вызванное лечением (TEAE), были представлены для каждого класса систем органов и для каждого предпочтительного термина в зависимости от лечения. Нежелательные явления, возникшие во время лечения, которые, по мнению исследователя, были связаны с исследуемым препаратом, суммировались таким же образом. Серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, приведшие к прекращению участия в исследовании, были перечислены отдельно.

Клинические лабораторные оценки (химия, гематология и анализ мочи) суммировались по лечению и посещению. Также было суммировано изменение по сравнению с исходным уровнем. Показатели жизненно важных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура) суммировали в зависимости от лечения и момента времени. Также было суммировано изменение по сравнению с исходным уровнем. Все данные физического осмотра были перечислены. Были суммированы параметры электрокардиограммы и изменения по сравнению с исходным уровнем. Были перечислены общие интерпретации.