Sicherheitsstudie zu Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) bei intravenöser Verabreichung an gesunde erwachsene Probanden (MK-7110-001)

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studie mit ansteigender Einzeldosis zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von Efprezimod alfa bei gesunden männlichen und weiblichen erwachsenen Teilnehmern.

Die Population für diese Studie bestand aus gesunden Männern und Frauen im Alter zwischen 18 und 55 Jahren, einschließlich, mit einem Body-Mass-Index zwischen 18 kg/m^2 und 30 kg/m^2, einschließlich.

Insgesamt 40 Teilnehmer wurden in diese Studie aufgenommen, in 5 Kohorten mit jeweils 8 Teilnehmern. Sechs der 8 Teilnehmer in jeder Kohorte erhielten das Studienmedikament und 2 Teilnehmer erhielten ein Placebo (0,9 % Natriumchlorid, Kochsalzlösung). Die erste Kohorte wurde mit 10 mg dosiert. Nachfolgende Kohorten erhielten 30 mg, 60 mg, 120 mg und 240 mg Efprezimod alfa oder ein entsprechendes Placebo und wurden im Abstand von mindestens 3 Wochen dosiert, um eine Überprüfung der Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten für jede vorherige Kohorte zu ermöglichen. Die Verabreichung der nächsthöheren Dosis an eine neue Teilnehmerkohorte war nur zulässig, wenn eine ausreichende Sicherheit und Verträglichkeit nachgewiesen wurde.

In jeder Kohorte waren die ersten 2 Teilnehmer 1 Empfänger des Studienmedikaments und 1 Placeboempfänger an Tag 1 (Sentinel-Teilnehmer). Die Teilnehmer 3 bis 5 und 6 bis 8 erhielten die Dosis nach Tag 7 (mindestens 24 Stunden Abstand zwischen den Untergruppen). Jedem Teilnehmer wurde in derselben Untergruppe im Abstand von mindestens 1 Stunde eine Dosis verabreicht. Falls erforderlich, wurde die Verabreichung an die restlichen Teilnehmer verschoben, bis alle wesentlichen Sicherheitsprobleme überprüft wurden, die möglicherweise während der Zeit nach der Verabreichung der ersten oder zweiten Untergruppe in dieser Kohorte aufgetreten waren. Der nachfolgenden Kohorte wurde die Dosis mindestens 3 Wochen nach der vorherigen Kohorte verabreicht.

Die Gesamtstudiendauer für jeden Teilnehmer, einschließlich des Screening-Zeitraums, betrug bis zu 63 Tage. Die Verabreichung einer Einzeldosis erfolgte an Tag 1.

Der Screening-Besuch (Besuch 1) fand bis zu 21 Tage vor Beginn des aktiven Behandlungszeitraums statt. Nach der Einverständniserklärung wurden die Teilnehmer Screening-Verfahren für die Eignung unterzogen.

Die Teilnehmer wurden am Tag -1 (Besuch 2) in die Clinical Pharmacology Unit (CPU) aufgenommen, und der randomisierte Behandlungszeitraum begann am Tag 1 nach einer mindestens 10-stündigen Fastenzeit über Nacht. Die Teilnehmer wurden randomisiert einer Behandlung mit Efprezimod alfa oder Placebo als Einzeldosis zugeteilt. Die Teilnehmer blieben bis zum Morgen des 4. Tages eingesperrt.

Alle Teilnehmer kehrten an Tag 7, Tag 14, Tag 21, Tag 28 und Tag 42 (±1 Tag) für Folgebesuche (Besuch 3, Besuch 4, Besuch 5, Besuch 6 und Besuch 7) zur CPU zurück. Besuch 7 war der letzte Besuch für alle Teilnehmer.

Die Sicherheitsbewertung basierte hauptsächlich auf der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, klinischen Laboruntersuchungen (Chemie, Hämatologie und Urinanalyse), körperlichen Untersuchungen, Vitalfunktionen, 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKGs) und kontinuierlicher telemetrischer Überwachung. Die Intent-to-treat (ITT)-Population wurde für alle Zusammenfassungen verwendet.

PK-Parameter wurden unter Verwendung tatsächlicher Sammelzeiten berechnet. Die PK-Parameter für Efprezimod alfa wurden aus dem individuellen Serumkonzentrationsprofil durch nicht-kompartimentelle Ansätze berechnet.

Die auswertbare PK-Population wurde als alle Teilnehmer der ITT-Population definiert, die auswertbare Konzentrations-Zeit-Profile für Efprezimod alfa aufwiesen. Die auswertbare PK-Population war die Population, die für alle PK-Analysen verwendet wurde.

Die PK-Auflistung, Zusammenfassung und Analyse wurden basierend auf der Serumkonzentration von Efprezimod alfa während der Behandlung durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter wurden anhand der tatsächlichen Sammelzeiten berechnet. Die PK-Parameter für Efprezimod alfa wurden aus dem individuellen Serumkonzentrationsprofil durch nicht-kompartimentelle Ansätze berechnet.

Die Konzentration von Efprezimod alfa wurde zu jedem nominellen Zeitpunkt nach Behandlung deskriptiv zusammengefasst (z. B. n, Mittelwert, Standardabweichung [SD], Variationskoeffizient [CV %], Standardfehler, Median, Minimum und Maximum). Die mittlere Konzentration (±SD) wurde auf einer linearen Skala gegen die nominellen Zeitpunkte nach Behandlung aufgetragen. Die geometrische mittlere Konzentration wurde auf einer halblogarithmischen Skala gegen nominelle Zeitpunkte aufgetragen. Die auswertbare PK-Population wurde für die Zusammenfassung und die individuellen Konzentrationen verwendet.

Einzelne Konzentrations-Zeit-Kurven für Efprezimod alfa wurden sowohl auf einer linearen als auch auf einer halblogarithmischen Skala gegen die tatsächlichen Probenahmezeiten der Teilnehmer aufgetragen.

Pharmakokinetische Parameter wurden für die auswertbare PK-Population zusammengefasst. Alle Parameter wurden nach Behandlung mit der Anzahl der Beobachtungen, Mittelwert, SD, CV%, Standardfehler, Median, Maximum und Minimum zusammengefasst. Der geometrische Mittelwert und der geometrische VK% wurden auch für die Zusammenfassung der Fläche der Serumkonzentration gegenüber der Zeitkurve (AUC) und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) bereitgestellt.

Die Dosisproportionalität der PK-Parameter von Efprezimod alfa im Serum (AUC und Cmax) wurde anhand des Power-Modells bewertet: y = a Dosis β, wobei y den zu analysierenden PK-Parameter bezeichnet und vom Teilnehmer abhängt. Die Dosisproportionalität impliziert, dass β = 1 und wurde anhand des geschätzten β zusammen mit seinem 90 %-Konfidenzintervall (KI) bewertet. Der Exponent β im Leistungsmodell wurde durch Regression des logarithmisch transformierten PK-Parameters auf die logarithmisch transformierte Dosis geschätzt.

Das Power-Modell wurde durch eingeschränkte maximale Wahrscheinlichkeit unter Verwendung von Statistical Analysis System Mixed Model Procedures (SAS Proc Mixed) angepasst. Sowohl der Schnittpunkt als auch die Steigung wurden als feste Effekte angepasst. Die mittlere Steigung wurde anhand des Power-Modells geschätzt und das entsprechende 90 %-KI berechnet.

Die ITT-Population bestand aus allen Teilnehmern, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die ITT-Population war die primäre Analysepopulation für Teilnehmerinformationen und Sicherheitsbewertung.

Die Sicherheitsbewertung basierte hauptsächlich auf der Häufigkeit und Art unerwünschter Ereignisse, klinischen Laboruntersuchungen (Chemie, Hämatologie und Urinanalyse), körperlichen Untersuchungen, Vitalzeichen, 12-Kanal-EKGs und Telemetrieüberwachung. Die ITT-Population wurde für alle Zusammenfassungen verwendet.

Alle unerwünschten Ereignisse wurden nach Systemorganklasse, bevorzugtem Begriff und Behandlung zusammengefasst. Eine Liste der Teilnehmer, bei denen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) auftraten und die die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, wurde bereitgestellt. Die Anzahl und der Prozentsatz der Teilnehmer, bei denen mindestens 1 behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) auftrat, wurden für jede Systemorganklasse und für jeden bevorzugten Begriff nach Behandlung dargestellt. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die vom Prüfarzt als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend angesehen wurden, wurden auf die gleiche Weise zusammengefasst. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studie führten, wurden separat aufgeführt.

Klinische Laborauswertungen (Chemie, Hämatologie und Urinanalyse) wurden nach Behandlung und Besuch zusammengefasst. Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde ebenfalls zusammengefasst. Vitalfunktionen (Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Temperatur) wurden nach Behandlung und Zeitpunkt zusammengefasst. Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde ebenfalls zusammengefasst. Alle körperlichen Untersuchungsdaten wurden aufgelistet. Die Elektrokardiogrammparameter und die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurden zusammengefasst. Gesamtinterpretationen wurden aufgelistet.