Sikkerhedsundersøgelse af Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) når det administreres intravenøst ​​til raske voksne forsøgspersoner (MK-7110-001)

Dette var et fase I, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, enkelt stigende dosis studie for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken (PK) af efprezimod alfa hos raske mandlige og kvindelige voksne deltagere.

Populationen for denne undersøgelse var raske mænd og kvinder i alderen 18 til 55 år inklusive, med et kropsmasseindeks mellem 18 kg/m^2 og 30 kg/m^2 inklusive.

I alt 40 deltagere blev tilmeldt denne undersøgelse, i 5 kohorter med hver 8 deltagere. Seks af de 8 deltagere i hver kohorte fik studielægemiddel, og 2 deltagere fik placebo (0,9 % natriumchlorid, saltvand). Den første kohorte blev doseret med 10 mg. De efterfølgende kohorter modtog 30 mg, 60 mg, 120 mg og 240 mg efprezimod alfa eller matchende placebo og blev doseret med mindst 3 ugers mellemrum for at give mulighed for gennemgang af sikkerheds- og tolerabilitetsdata for hver tidligere kohorte. Administration af den næste højere dosis til en ny kohorte af deltagere var kun tilladt, hvis tilstrækkelig sikkerhed og tolerabilitet var blevet påvist.

I hver kohorte var de første 2 deltagere 1 modtager af studiemedicin og 1 placebo-modtager på dag 1 (vagtpostdeltagere). Deltagerne 3 til 5 og 6 til 8 blev doseret efter dag 7 (med mindst 24 timers mellemrum mellem undergrupperne). Hver deltager blev doseret med mindst 1 times mellemrum i den samme undergruppe. Hvis det var nødvendigt, blev doseringen af ​​resten af ​​deltagerne forsinket i afventning af gennemgang af eventuelle væsentlige sikkerhedsproblemer, der måtte være opstået i perioden efter dosis, der involverede den første eller anden undergruppe i denne kohorte. Den efterfølgende kohorte blev doseret mindst 3 uger efter den foregående kohorte.

Den samlede undersøgelsesvarighed for hver deltager, inklusive screeningsperioden, var op til 63 dage. Enkeltdosisadministration fandt sted på dag 1.

Screeningsbesøget (besøg 1) fandt sted op til 21 dage før begyndelsen af ​​den aktive behandlingsperiode. Efter at have givet informeret samtykke gennemgik deltagerne screeningsprocedurer for berettigelse.

Deltagerne blev indlagt på den kliniske farmakologiske enhed (CPU) på dag -1 (besøg 2), og den randomiserede behandlingsperiode begyndte på dag 1 efter en minimumsfaste på 10 timer natten over. Deltagerne blev tilfældigt tildelt behandling med efprezimod alfa eller placebo som en enkelt dosis. Deltagerne forblev indespærret indtil morgenen på dag 4.

Alle deltagere vendte tilbage til CPU'en på dag 7, dag 14, dag 21, dag 28 og dag 42 (±1 dag) for opfølgende besøg (besøg 3, besøg 4, besøg 5, besøg 6 og besøg 7). Besøg 7 var det sidste besøg for alle deltagere.

Vurderingen af ​​sikkerheden var primært baseret på hyppigheden af ​​uønskede hændelser, kliniske laboratorievurderinger (kemi, hæmatologi og urinanalyse), fysiske undersøgelser, vitale tegn, 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) og kontinuerlig telemetrimonitorering. Intent-to-treat-populationen (ITT) blev brugt til alle resuméer.

PK-parametre blev beregnet ved hjælp af faktiske indsamlingstider. PK-parametrene for efprezimod alfa blev beregnet ud fra den individuelle serumkoncentrationsprofil ved ikke-kompartmentelle tilgange.

Den PK-evaluerbare population blev defineret som alle deltagere i ITT-populationen, som havde evaluerbare koncentration-tidsprofiler for efprezimod alfa. Den PK-evaluerbare population var den population, der blev brugt til alle PK-analyser.

PK-listen, resuméet og analysen blev udført baseret på serumkoncentrationen af ​​efprezimod alfa ved behandling. Farmakokinetiske parametre blev beregnet ved hjælp af faktiske indsamlingstider. PK-parametrene for efprezimod alfa blev beregnet ud fra den individuelle serumkoncentrationsprofil ved ikke-kompartmentelle tilgange.

Koncentrationen af ​​efprezimod alfa blev opsummeret beskrivende på hvert nominelt tidspunkt ved behandling (f.eks. n, middelværdi, standardafvigelse [SD], variationskoefficient [CV%], standardfejl, median, minimum og maksimum). Middelkoncentration (±SD) blev afbildet på en lineær skala mod nominelle tidspunkter ved behandling. Geometrisk middelkoncentration blev plottet på en semi-logaritmisk skala mod nominelle tidspunkter. Den PK-evaluerbare population blev brugt til resuméet og individuelle koncentrationer.

Individuelle koncentration-tidskurver for efprezimod alfa blev plottet på både en lineær og semi-logaritmisk skala mod faktiske prøveudtagningstider af deltageren.

Farmakokinetiske parametre blev opsummeret for den farmakokinetiske population. Alle parametre blev opsummeret ved behandling med antallet af observationer, middelværdi, SD, CV%, standardfejl, median, maksimum og minimum. Geometrisk middelværdi og geometrisk CV% blev også angivet til opsummeringen af ​​arealet af serumkoncentration versus tidskurve (AUC) og maksimal serumkoncentration (Cmax).

Dosisproportionalitet af efprezimod alfa serum PK-parametre (AUC og Cmax) blev vurderet ved hjælp af power-modellen: y = a Dosis β, hvor y angiver den PK-parameter, der analyseres, og afhænger af deltageren. Dosisproportionalitet indebærer, at β = 1 og blev vurderet ved estimeret β sammen med dets 90 % konfidensinterval (CI). Eksponenten, β, i effektmodellen blev estimeret ved at regressere den log-transformerede PK-parameter på log-transformeret dosis.

Power-modellen blev tilpasset med begrænset maksimal sandsynlighed ved brug af Statistical Analysis System Mixed Model Procedures (SAS Proc Mixed). Både skæringen og hældningen var monteret som faste effekter. Middelhældningen blev estimeret ud fra effektmodellen og den tilsvarende 90% CI beregnet.

ITT-populationen bestod af alle deltagere, som modtog mindst 1 dosis af undersøgelseslægemidlet. ITT-populationen var den primære analysepopulation til deltagerinformation og sikkerhedsevaluering.

Vurderingen af ​​sikkerheden var primært baseret på hyppigheden og arten af ​​bivirkninger, kliniske laboratorievurderinger (kemi, hæmatologi og urinanalyse), fysiske undersøgelser, vitale tegn, 12-aflednings-EKG'er og telemetrimonitorering. ITT-populationen blev brugt til alle oversigter.

Alle bivirkninger blev opsummeret efter systemorganklasse, foretrukket term og behandling. En liste over deltagere, som havde alvorlige bivirkninger (SAE'er), og som afbrød undersøgelsen på grund af en uønsket hændelse, blev leveret. Antallet og procentdelen af ​​deltagere, der oplevede mindst 1 behandlingsudløst bivirkning (TEAE), blev præsenteret for hver systemorganklasse og for hver foretrukket periode efter behandling. Behandlingsudspringende bivirkninger, som af investigator blev anset for at være relateret til undersøgelseslægemidlet, blev opsummeret på samme måde. Alvorlige bivirkninger og uønskede hændelser, der førte til afbrydelse af undersøgelsen, blev opført separat.

Kliniske laboratorieevalueringer (kemi, hæmatologi og urinanalyse) blev opsummeret ved behandling og besøg. Ændring fra baseline blev også opsummeret. Vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens, respirationsfrekvens og temperatur) blev opsummeret efter behandling og tidspunkt. Ændring fra baseline blev også opsummeret. Alle fysiske undersøgelsesdata blev opført. Elektrokardiogramparametre og ændringen fra baseline blev opsummeret. Overordnede fortolkninger blev anført.