Étude d'innocuité de l'Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) lorsqu'il est administré par voie intraveineuse chez des sujets adultes en bonne santé (MK-7110-001)

Il s'agissait d'une étude de phase I, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique croissante visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique (PK) de l'efprezimod alfa chez des participants adultes sains de sexe masculin et féminin.

La population de cette étude était constituée d'hommes et de femmes en bonne santé âgés de 18 à 55 ans inclus, avec un indice de masse corporelle compris entre 18 kg/m^2 et 30 kg/m^2 inclus.

Au total, 40 participants ont été inscrits à cette étude, répartis en 5 cohortes de 8 participants chacune. Six des 8 participants de chaque cohorte ont reçu le médicament à l'étude et 2 participants ont reçu un placebo (chlorure de sodium à 0,9 %, solution saline). La première cohorte a été dosée à 10 mg. Les cohortes suivantes ont reçu 30 mg, 60 mg, 120 mg et 240 mg d'efprezimod alfa ou un placebo correspondant et ont été dosées à au moins 3 semaines d'intervalle pour permettre l'examen des données d'innocuité et de tolérabilité pour chaque cohorte précédente. L'administration de la dose supérieure suivante à une nouvelle cohorte de participants n'était autorisée que si une innocuité et une tolérabilité adéquates avaient été démontrées.

Dans chaque cohorte, les 2 premiers participants étaient 1 receveur du médicament à l'étude et 1 receveur du placebo le jour 1 (participants sentinelles). Les participants 3 à 5 et 6 à 8 ont reçu une dose après le jour 7 (un minimum de 24 heures d'intervalle entre les sous-groupes). Chaque participant a été dosé à au moins 1 heure d'intervalle dans le même sous-groupe. Si nécessaire, le dosage du reste des participants a été retardé en attendant l'examen de tout problème de sécurité important qui aurait pu survenir au cours de la période post-dose impliquant le premier ou le deuxième sous-groupe de cette cohorte. La cohorte suivante a été dosée au moins 3 semaines après la cohorte précédente.

La durée totale de l'étude pour chaque participant, y compris la période de sélection, était de 63 jours maximum. L'administration d'une dose unique a eu lieu le jour 1.

La visite de dépistage (visite 1) a eu lieu jusqu'à 21 jours avant le début de la période de traitement actif. Après avoir donné leur consentement éclairé, les participants ont subi des procédures de sélection pour l'éligibilité.

Les participants ont été admis à l'unité de pharmacologie clinique (CPU) le jour -1 (visite 2) et la période de traitement randomisée a commencé le jour 1 après un minimum de 10 heures de jeûne nocturne. Les participants ont été assignés au hasard à un traitement par efprezimod alfa ou un placebo en dose unique. Les participants sont restés confinés jusqu'au matin du jour 4.

Tous les participants sont retournés à la CPU le jour 7, le jour 14, le jour 21, le jour 28 et le jour 42 (± 1 jour) pour des visites de suivi (visite 3, visite 4, visite 5, visite 6 et visite 7). La visite 7 était la dernière visite pour tous les participants.

L'évaluation de l'innocuité reposait principalement sur la fréquence des événements indésirables, les évaluations cliniques en laboratoire (chimie, hématologie et analyse d'urine), les examens physiques, les signes vitaux, les électrocardiogrammes à 12 dérivations (ECG) et la surveillance télémétrique continue. La population en intention de traiter (ITT) a été utilisée pour tous les résumés.

Les paramètres PK ont été calculés en utilisant les temps de collecte réels. Les paramètres pharmacocinétiques de l'efprezimod alfa ont été calculés à partir du profil des concentrations sériques individuelles par des approches non compartimentales.

La population évaluable PK a été définie comme tous les participants de la population ITT qui présentaient des profils concentration-temps évaluables pour l'efprezimod alfa. La population évaluable PK était la population utilisée pour toutes les analyses PK.

La liste, le résumé et l'analyse PK ont été effectués sur la base de la concentration sérique d'efprezimod alfa par traitement. Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés en utilisant les temps de collecte réels. Les paramètres pharmacocinétiques de l'efprezimod alfa ont été calculés à partir du profil des concentrations sériques individuelles par des approches non compartimentales.

La concentration d'efprezimod alfa a été résumée de manière descriptive à chaque instant nominal par traitement (par exemple, n, moyenne, écart type [ET], coefficient de variation [CV %], erreur type, médiane, minimum et maximum). La concentration moyenne (± SD) a été tracée sur une échelle linéaire par rapport aux points temporels nominaux par traitement. La concentration moyenne géométrique a été tracée sur une échelle semi-logarithmique par rapport aux points temporels nominaux. La population évaluable PK a été utilisée pour les concentrations sommaires et individuelles.

Les courbes concentration-temps individuelles pour l'efprezimod alfa ont été tracées sur une échelle linéaire et semi-logarithmique par rapport aux temps d'échantillonnage réels par participant.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été résumés pour la population évaluable PK. Tous les paramètres ont été résumés par traitement avec le nombre d'observations, la moyenne, l'ET, le CV %, l'erreur standard, la médiane, le maximum et le minimum. La moyenne géométrique et le CV% géométrique ont également été fournis pour le résumé de la surface de la courbe de concentration sérique en fonction du temps (AUC) et de la concentration sérique maximale (Cmax).

La proportionnalité à la dose des paramètres PK sériques de l'efprezimod alfa (ASC et Cmax) a été évaluée à l'aide du modèle de puissance : y = a Dose β, où y désigne le paramètre PK analysé et dépend du participant. La proportionnalité de la dose implique que β = 1 et a été évaluée par β estimé avec son intervalle de confiance (IC) à 90 %. L'exposant, β, dans le modèle de puissance a été estimé en régressant le paramètre PK transformé en log sur la dose transformée en log.

Le modèle de puissance a été ajusté par maximum de vraisemblance restreint à l'aide des procédures de modèle mixte du système d'analyse statistique (SAS Proc Mixed). L'ordonnée à l'origine et la pente ont été ajustées en tant qu'effets fixes. La pente moyenne a été estimée à partir du modèle de puissance et l'IC à 90 % correspondant a été calculé.

La population ITT comprenait tous les participants ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population ITT était la population d'analyse principale pour les informations sur les participants et l'évaluation de la sécurité.

L'évaluation de l'innocuité reposait principalement sur la fréquence et la nature des événements indésirables, les évaluations cliniques en laboratoire (chimie, hématologie et analyse d'urine), les examens physiques, les signes vitaux, les ECG à 12 dérivations et la télémétrie. La population ITT a été utilisée pour tous les résumés.

Tous les événements indésirables ont été résumés par classe de système d'organe, terme privilégié et traitement. Une liste des participants qui ont eu des événements indésirables graves (EIG) et qui ont abandonné l'étude en raison d'un événement indésirable a été fournie. Le nombre et le pourcentage de participants ayant subi au moins 1 événement indésirable lié au traitement (TEAE) ont été présentés pour chaque classe de systèmes d'organes et pour chaque terme préféré par traitement. Les événements indésirables liés au traitement qui ont été considérés par l'investigateur comme étant liés au médicament à l'étude ont été résumés de la même manière. Les événements indésirables graves et les événements indésirables entraînant l'arrêt de l'étude ont été répertoriés séparément.

Les évaluations de laboratoire clinique (chimie, hématologie et analyse d'urine) ont été résumées par traitement et par visite. Le changement par rapport à la ligne de base a également été résumé. Les signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et température) ont été résumés par traitement et moment. Le changement par rapport à la ligne de base a également été résumé. Toutes les données de l'examen physique ont été répertoriées. Les paramètres de l'électrocardiogramme et le changement par rapport à la ligne de base ont été résumés. Les interprétations générales ont été répertoriées.