Veiligheidsstudie van Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) bij intraveneuze toediening bij gezonde volwassen proefpersonen (MK-7110-001)

Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase I-studie met enkelvoudige oplopende dosis om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (FK) van efprezimod alfa bij gezonde mannelijke en vrouwelijke volwassen deelnemers te beoordelen.

De populatie voor deze studie bestond uit gezonde mannen en vrouwen in de leeftijd van 18 tot en met 55 jaar, met een body mass index tussen 18 kg/m^2 en 30 kg/m^2, inclusief.

In totaal namen 40 deelnemers deel aan deze studie, in 5 cohorten van elk 8 deelnemers. Zes van de 8 deelnemers in elk cohort kregen het onderzoeksgeneesmiddel en 2 deelnemers kregen een placebo (0,9% natriumchloride, zoutoplossing). Het eerste cohort werd gedoseerd met 10 mg. Succesvolle cohorten kregen 30 mg, 60 mg, 120 mg en 240 mg efprezimod alfa of een overeenkomende placebo en werden gedoseerd met een tussentijd van ten minste 3 weken om de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens voor elk voorafgaand cohort te kunnen beoordelen. Toediening van de eerstvolgende hogere dosis aan een nieuw cohort deelnemers was alleen toegestaan ​​als voldoende veiligheid en verdraagbaarheid was aangetoond.

In elk cohort waren de eerste 2 deelnemers 1 ontvanger van het onderzoeksgeneesmiddel en 1 placebo-ontvanger op dag 1 (sentinel-deelnemers). Deelnemers 3 tot 5 en 6 tot 8 kregen de dosis na dag 7 (met een tussenpoos van minimaal 24 uur tussen de subgroepen). Elke deelnemer kreeg in dezelfde subgroep een dosis van minimaal 1 uur. Indien nodig werd de dosering van de rest van de deelnemers uitgesteld in afwachting van beoordeling van eventuele significante veiligheidskwesties die zich mogelijk hebben voorgedaan tijdens de post-dosisperiode waarbij de eerste of tweede subgroep in dat cohort betrokken was. Het volgende cohort werd ten minste 3 weken na het voorgaande cohort gedoseerd.

De totale duur van het onderzoek voor elke deelnemer, inclusief de screeningperiode, was maximaal 63 dagen. Toediening van een enkele dosis vond plaats op dag 1.

Het screeningsbezoek (bezoek 1) vond plaats tot 21 dagen vóór het begin van de actieve behandelingsperiode. Na geïnformeerde toestemming te hebben gegeven, ondergingen de deelnemers screeningprocedures om in aanmerking te komen.

Deelnemers werden op dag -1 (bezoek 2) opgenomen in de Clinical Pharmacology Unit (CPU) en de gerandomiseerde behandelingsperiode begon op dag 1 na minimaal 10 uur 's nachts vasten. Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan behandeling met efprezimod alfa of placebo als een enkele dosis. De deelnemers bleven opgesloten tot de ochtend van dag 4.

Alle deelnemers keerden terug naar de CPU op dag 7, dag 14, dag 21, dag 28 en dag 42 (±1 dag) voor vervolgbezoeken (bezoek 3, bezoek 4, bezoek 5, bezoek 6 en bezoek 7). Bezoek 7 was het laatste bezoek voor alle deelnemers.

De beoordeling van de veiligheid was voornamelijk gebaseerd op de frequentie van bijwerkingen, klinische laboratoriumbeoordelingen (chemie, hematologie en urineonderzoek), lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG's) en continue telemetriebewaking. De Intent--to-treat (ITT)-populatie werd gebruikt voor alle samenvattingen.

PK-parameters werden berekend met behulp van werkelijke verzameltijden. De farmacokinetische parameters voor efprezimod alfa werden berekend op basis van het profiel van de individuele serumconcentraties door middel van niet-compartimentele benaderingen.

De PK Evalueerbare Populatie werd gedefinieerd als alle deelnemers aan de ITT Populatie die evalueerbare concentratie-tijdprofielen hadden voor efprezimod alfa. De PK Evalueerbare Populatie was de populatie die werd gebruikt voor alle PK-analyses.

De PK-lijst, samenvatting en analyse werden uitgevoerd op basis van de serumconcentratie van efprezimod alfa per behandeling. Farmacokinetische parameters werden berekend aan de hand van werkelijke verzameltijden. De farmacokinetische parameters voor efprezimod alfa werden berekend op basis van het profiel van de individuele serumconcentraties door middel van niet-compartimentele benaderingen.

De concentratie van efprezimod alfa werd beschrijvend samengevat op elk nominaal tijdstip per behandeling (bijv. n, gemiddelde, standaarddeviatie [SD], variatiecoëfficiënt [CV%], standaardfout, mediaan, minimum en maximum). Gemiddelde concentratie (±SD) werd op een lineaire schaal uitgezet tegen nominale tijdstippen per behandeling. Geometrisch gemiddelde concentratie werd uitgezet op een semi-logaritmische schaal tegen nominale tijdstippen. De PK Evalueerbare Populatie werd gebruikt voor de samenvatting en individuele concentraties.

Individuele concentratie-tijdcurven voor efprezimod alfa werden uitgezet op zowel een lineaire als een semi-logaritmische schaal tegen de werkelijke bemonsteringstijden per deelnemer.

Farmacokinetische parameters werden samengevat voor de PK Evalueerbare Populatie. Alle parameters werden per behandeling samengevat met het aantal waarnemingen, gemiddelde, SD, CV%, standaardfout, mediaan, maximum en minimum. Geometrisch gemiddelde en geometrisch CV% werden ook verstrekt voor de samenvatting van het gebied van serumconcentratie versus tijdcurve (AUC) en maximale serumconcentratie (Cmax).

Dosisproportionaliteit van efprezimod alfa-serum PK-parameters (AUC en Cmax) werd beoordeeld met behulp van het powermodel: y = a Dosis β, waarbij y staat voor de PK-parameter die wordt geanalyseerd en is afhankelijk van de deelnemer. Dosisproportionaliteit houdt in dat β = 1 en werd beoordeeld door geschatte β samen met het 90% betrouwbaarheidsinterval (BI). De exponent, β, in het machtsmodel werd geschat door regressie van de log-getransformeerde PK-parameter op log-getransformeerde dosis.

Het vermogensmodel werd gefit met beperkte maximale waarschijnlijkheid met behulp van Statistical Analysis System Mixed Model Procedures (SAS Proc Mixed). Zowel het snijpunt als de helling werden aangebracht als vaste effecten. De gemiddelde helling werd geschat op basis van het vermogensmodel en het overeenkomstige 90%-BI werd berekend.

De ITT-populatie bestond uit alle deelnemers die ten minste 1 dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hadden gekregen. De ITT-populatie was de primaire analysepopulatie voor deelnemersinformatie en veiligheidsevaluatie.

De beoordeling van de veiligheid was voornamelijk gebaseerd op de frequentie en aard van bijwerkingen, klinische laboratoriumbeoordelingen (chemie, hematologie en urineonderzoek), lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen ECG's en telemetriebewaking. Voor alle samenvattingen is de ITT-populatie gebruikt.

Alle bijwerkingen werden samengevat per systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en behandeling. Er werd een lijst verstrekt van deelnemers die ernstige bijwerkingen (SAE's) hadden en die stopten met het onderzoek vanwege een bijwerking. Het aantal en percentage deelnemers dat ten minste 1 tijdens de behandeling optredende bijwerking (TEAE) ervoer, werd gepresenteerd voor elke systeem/orgaanklasse en voor elke voorkeursterm per behandeling. Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die door de onderzoeker werden beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, werden op dezelfde manier samengevat. Ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leidden tot stopzetting van het onderzoek werden afzonderlijk vermeld.

Klinische laboratoriumevaluaties (chemie, hematologie en urineonderzoek) werden samengevat per behandeling en bezoek. Verandering ten opzichte van baseline werd ook samengevat. Vitale functies (bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur) werden samengevat per behandeling en tijdstip. Verandering ten opzichte van baseline werd ook samengevat. Alle gegevens van lichamelijk onderzoek werden vermeld. Elektrocardiogramparameters en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werden samengevat. Algemene interpretaties werden vermeld.