Studio sulla sicurezza di Efprezimod Alfa (CD24Fc, MK-7110) quando somministrato per via endovenosa in soggetti adulti sani (MK-7110-001)

Si trattava di uno studio di fase I, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a singola dose crescente per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica (PK) di efprezimod alfa in partecipanti adulti sani di sesso maschile e femminile.

La popolazione per questo studio era composta da maschi e femmine sani di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi, con un indice di massa corporea compreso tra 18 kg/m^2 e 30 kg/m^2, inclusi.

In questo studio sono stati arruolati un totale di 40 partecipanti, in 5 coorti di 8 partecipanti ciascuna. Sei degli 8 partecipanti in ciascuna coorte hanno ricevuto il farmaco in studio e 2 partecipanti hanno ricevuto il placebo (cloruro di sodio allo 0,9%, soluzione fisiologica). La prima coorte è stata dosata con 10 mg. Le coorti successive hanno ricevuto 30 mg, 60 mg, 120 mg e 240 mg di efprezimod alfa o placebo corrispondente e sono state somministrate a distanza di almeno 3 settimane l'una dall'altra per consentire la revisione dei dati di sicurezza e tollerabilità per ciascuna coorte precedente. La somministrazione della successiva dose più alta a una nuova coorte di partecipanti era consentita solo se erano state dimostrate un'adeguata sicurezza e tollerabilità.

In ciascuna coorte, i primi 2 partecipanti erano 1 destinatario del farmaco in studio e 1 destinatario del placebo il giorno 1 (partecipanti sentinella). I partecipanti da 3 a 5 e da 6 a 8 sono stati somministrati dopo il giorno 7 (a un minimo di 24 ore di distanza tra i sottogruppi). Ogni partecipante è stato somministrato a distanza di almeno 1 ora nello stesso sottogruppo. Se necessario, la somministrazione del resto dei partecipanti è stata ritardata in attesa della revisione di eventuali problemi di sicurezza significativi che potrebbero essere sorti durante il periodo post-dose che coinvolgono il primo o il secondo sottogruppo in quella coorte. La coorte successiva è stata somministrata almeno 3 settimane dopo la coorte precedente.

La durata totale dello studio per ciascun partecipante, compreso il periodo di screening, è stata di 63 giorni. La somministrazione di una singola dose è avvenuta il giorno 1.

La visita di screening (visita 1) è avvenuta fino a 21 giorni prima dell'inizio del periodo di trattamento attivo. Dopo aver fornito il consenso informato, i partecipanti sono stati sottoposti a procedure di screening per l'ammissibilità.

I partecipanti sono stati ammessi all'Unità di Farmacologia Clinica (CPU) il Giorno -1 (Visita 2) e il periodo di trattamento randomizzato è iniziato il Giorno 1 dopo un digiuno notturno minimo di 10 ore. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con efprezimod alfa o placebo in dose singola. I partecipanti sono rimasti confinati fino alla mattina del giorno 4.

Tutti i partecipanti sono tornati alla CPU il giorno 7, il giorno 14, il giorno 21, il giorno 28 e il giorno 42 (± 1 giorno) per le visite di follow-up (visita 3, visita 4, visita 5, visita 6 e visita 7). La visita 7 è stata la visita finale per tutti i partecipanti.

La valutazione della sicurezza si basava principalmente sulla frequenza degli eventi avversi, valutazioni cliniche di laboratorio (chimica, ematologia e analisi delle urine), esami fisici, segni vitali, elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG) e monitoraggio telemetrico continuo. Per tutti i riepiloghi è stata utilizzata la popolazione Intent-to-treat (ITT).

I parametri PK sono stati calcolati utilizzando i tempi di raccolta effettivi. I parametri farmacocinetici per efprezimod alfa sono stati calcolati dal profilo delle concentrazioni sieriche individuali mediante approcci non compartimentali.

La popolazione PK valutabile è stata definita come tutti i partecipanti alla popolazione ITT che avevano profili tempo-concentrazione valutabili per efprezimod alfa. La popolazione valutabile PK era la popolazione utilizzata per tutte le analisi PK.

L'elenco farmacocinetico, il riepilogo e l'analisi sono stati eseguiti sulla base della concentrazione sierica di efprezimod alfa per trattamento. I parametri farmacocinetici sono stati calcolati utilizzando i tempi di raccolta effettivi. I parametri farmacocinetici di efprezimod alfa sono stati calcolati dal profilo delle concentrazioni sieriche individuali mediante approcci non compartimentali.

La concentrazione di efprezimod alfa è stata riassunta in modo descrittivo in ciascun punto temporale nominale per trattamento (ad esempio, n, media, deviazione standard [DS], coefficiente di variazione [CV%], errore standard, mediana, minimo e massimo). La concentrazione media (± DS) è stata tracciata su una scala lineare rispetto ai punti temporali nominali per trattamento. La concentrazione media geometrica è stata tracciata su una scala semi-logaritmica rispetto ai punti temporali nominali. La popolazione valutabile PK è stata utilizzata per le concentrazioni riassuntive e individuali.

Le curve concentrazione-tempo individuali per efprezimod alfa sono state tracciate su una scala sia lineare che semi-logaritmica rispetto ai tempi di campionamento effettivi per partecipante.

I parametri farmacocinetici sono stati riassunti per la popolazione valutabile PK. Tutti i parametri sono stati riassunti per trattamento con il numero di osservazioni, media, SD, CV%, errore standard, mediana, massimo e minimo. La media geometrica e il CV% geometrico sono stati forniti anche per il riepilogo dell'area della curva della concentrazione sierica rispetto al tempo (AUC) e della concentrazione sierica massima (Cmax).

La proporzionalità della dose dei parametri PK sierici di efprezimod alfa (AUC e Cmax) è stata valutata utilizzando il modello di potenza: y = a Dose β, dove y indica il parametro PK analizzato e dipende dal partecipante. La proporzionalità della dose implica che β = 1 ed è stata valutata da β stimato insieme al suo intervallo di confidenza al 90% (CI). L'esponente, β, nel modello di potenza è stato stimato facendo regredire il parametro PK trasformato in log sulla dose trasformata in log.

Il modello di potenza è stato adattato dalla massima verosimiglianza limitata utilizzando le procedure del modello misto del sistema di analisi statistica (SAS Proc Mixed). Sia l'intercetta che la pendenza sono state adattate come effetti fissi. La pendenza media è stata stimata dal modello di potenza e il corrispondente IC al 90% è stato calcolato.

La popolazione ITT era composta da tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno 1 dose del farmaco oggetto dello studio. La popolazione ITT era la popolazione di analisi primaria per le informazioni sui partecipanti e la valutazione della sicurezza.

La valutazione della sicurezza si è basata principalmente sulla frequenza e la natura degli eventi avversi, valutazioni cliniche di laboratorio (chimica, ematologia e analisi delle urine), esami fisici, segni vitali, ECG a 12 derivazioni e monitoraggio telemetrico. La popolazione ITT è stata utilizzata per tutti i riepiloghi.

Tutti gli eventi avversi sono stati riassunti per classificazione per sistemi e organi, termine preferito e trattamento. È stato fornito un elenco di partecipanti che hanno avuto eventi avversi gravi (SAE) e che hanno interrotto lo studio a causa di un evento avverso. Il numero e la percentuale di partecipanti che hanno manifestato almeno 1 evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) sono stati presentati per ciascuna classificazione per sistemi e organi e per ciascun termine preferito per trattamento. Gli eventi avversi emersi dal trattamento che sono stati considerati dallo sperimentatore correlati al farmaco in studio sono stati riassunti nello stesso modo. Gli eventi avversi gravi e gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione dello studio sono stati elencati separatamente.

Le valutazioni cliniche di laboratorio (chimica, ematologia e analisi delle urine) sono state riassunte per trattamento e visita. È stata anche riassunta la variazione rispetto al basale. I segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura) sono stati riassunti per trattamento e punto temporale. È stata anche riassunta la variazione rispetto al basale. Tutti i dati dell'esame fisico sono stati elencati. Sono stati riassunti i parametri dell'elettrocardiogramma e la variazione rispetto al basale. Sono state elencate le interpretazioni generali.