BGB-A317:n turvallisuus, farmakokinetiikka ja kasvainten vastainen aktiivisuus yhdessä BGB-290:n kanssa potilailla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

1. Osallistujat suostuivat vapaaehtoisesti osallistumaan antamalla kirjallisen tietoisen suostumuksen.
2. Heidän on täytynyt saada normaalia hoitoa sairautensa ensisijaisessa hoidossa.

3. Osallistujat, joilla oli alla määritellyt histologisesti varmistetut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka olivat edenneet pitkälle edenneeseen tai metastaattiseen vaiheeseen:

   1. Osassa A osallistujilla on täytynyt olla pitkälle edennyt pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, korkea-asteinen munasarja-, munanjohdin- tai vatsakalvosyöpä, kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), primaarinen vatsakalvosyöpä, ja mikä tahansa kasvain, jossa todennäköisesti on DNA-vaurion korjauspuutteita, jotka ovat herkkiä PARP-inhibiittorilla hoidolle tai jotka ovat todennäköisesti herkkiä PD-1-salpaajalle.
   2. Osassa B osallistujilla, jotka värvättiin yhteen kahdeksasta laajennushaarosta, on täytynyt olla seuraavan tyyppisiä edenneitä kiinteitä kasvaimia:

   Käsivarsi 1: Osallistujien, joilla on uusiutunut, platinaherkkä korkea-asteinen epiteelisyöpä, ei-limasyöpä, munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä (EOC), on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. Hänellä on täytynyt olla vähintään 2 aiempaa platinaa sisältävää hoitoa missä tahansa hoitoympäristössä.

   ii. Heillä on täytynyt olla platinaherkkä uusiutuva sairaus, eikä hän saa olla edennyt (response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1 kriteerit) 6 kuukauden kuluessa viimeisen platinaa sisältävän hoitosarjan päättymisestä.

   • Huomautus: Osallistujat ovat saattaneet saada lisää ei-platinapohjaista kemoterapiaa uusiutumiseen edellisen platinaa sisältävän hoito-ohjelman jälkeen, jos platinaherkkyyskriteerit täyttyivät.

   iii. Käsivarsi 1a: Osallistujat, joilla on uusiutunut, platinaherkkä korkealaatuinen EOC, joilla on joko tunnettuja haitallisia tai epäiltyjä haitallisia ituradan tai somaattisen rintasyöpäalttiusgeenin 1/2 (BRCA1/2) mutaatioita tai homologisen rekombinaatiopuutos (HRD).

   • Jos arkistokudoksen HRD- tai BRCA1/2-mutaatiostatus ei ollut tiedossa tai sitä ei ollut arvioitu aiemmin, arkistoidulle kudokselle on täytynyt tehdä kudosseulonta validoidulla diagnostisella testillä kelpoisuuden määrittämiseksi. Jos diagnostisen testin tulos oli BRCA1/2- tai HRD-positiivinen, osallistuja oli oikeutettu ryhmään 1a.

   iv. Käsivarsi 1b: Osallistujat, joilla oli uusiutunut, platinaherkkä korkealaatuinen EOC, jotka muutoin täyttivät yllä olevat kriteerit ja joilla ei ollut tunnettuja ituradan tai somaattisia BRCA1/2-mutaatioita eikä HRD-mutaatiota.

   Käsivarsi 2: Osallistujien, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. 0-1 ennen platinaa sisältävää hoitoa missä tahansa hoitoympäristössä.

   • Huomautus: osallistujat olisivat voineet saada lisähoitoa viimeisen platinaa sisältävän hoitosarjan jälkeen, jos muut kelpoisuusehdot täyttyivät.

   ii. Osallistujat, jotka ovat saaneet vähintään yhden aiemman hoidon mutta enintään kolme aiempaa hoitolinjaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä.

   iii. Tunnetut tai epäillyt haitalliset iturata- tai somaattiset BRCA1/2-mutaatiot tai dokumentoitu HRD.

   • Jos arkistokudoksen HRD- tai BRCA1/2-mutaatiostatus ei ollut tiedossa tai sitä ei ollut arvioitu aiemmin, arkistoidulle kudokselle on täytynyt tehdä kudosseulonta validoidulla diagnostisella testillä kelpoisuuden määrittämiseksi. Jos diagnostisen testin tulos oli HRD-positiivinen, osallistuja oli oikeutettu ilmoittautumaan haaraan 2.

   • Jos arkistokudosta ei ollut saatavilla ja osallistuja toimitti tuoreen kasvainbiopsian, diagnostinen testi oli tarpeen somaattisen BRCA1/2-mutaation tai HRD-positiivisuuden osoittamiseksi.

   Käsivarsi 3: Osallistujat, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä, mukaan lukien mutaatiot homologisissa rekombinaatioissa (HR) ja/tai jotka on määritelty HRD-algoritmeilla, ja heidän on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. Voi olla joko aiemmin kemoterapiaa käyttämätön, mutta hänen on täytynyt saada aikaisempaa abirateroniasetaatti- ja/tai entsalutamidihoitoa tai hänellä on aiemmin ollut enintään kaksi taksaanipohjaista kemoterapiasarjaa, mukaan lukien dosetakseli ja karbatsitakseli. Jos dosetakselia käytettiin useammin kuin kerran, tätä pidettiin yhtenä hoitolinjana.

   ii. Vähintään 2 viikkoa aiemman flutamidi-, bikalutamidi- ja nilutimidi- tai enzalutamidi- ja abirateronihoidon päättymisestä.

   iii. Dokumentoitu eturauhassyöpä jollakin seuraavista:

   • Kirurgisesti tai lääketieteellisesti kastroitu. Testosteronitasoja ei tarvinnut tarkistaa, jos osallistujalle oli tehty kirurginen kastraatio > 4 kuukautta. Kemiallista kastraatiota saavien osallistujien testosteronitasot olisi pitänyt tarkistaa lähtötilanteessa ja niiden kastraattitasot olisi pitänyt varmistaa (< 0,5 ng/ml tai 1,735 nM). Kaikissa tapauksissa luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin antagonistin/agonistin käyttöä piti jatkaa näillä osallistujilla.
   • Osallistujilla, joilla on vain ei-mitattavissa olevia luuvaurioita, on täytynyt olla sairauden eteneminen eturauhassyövän kliinisten tutkimusten työryhmän perusteella ja 2 tai useampia uusia vaurioita tai heillä on ollut eturauhasspesifinen antigeenin eteneminen ennen ilmoittautumista.

   iv. Tunnetut tai epäillyt haitalliset iturata- tai somaattiset BRCA1/2-mutaatiot tai dokumentoitu HRD.

   • Jos HRD- tai BRCA1/2-mutaatiostatus arkistokudoksesta oli tuntematon tai sitä ei ollut arvioitu aiemmin, arkistoidulle kudokselle on täytynyt tehdä kudosseulonta validoidulla diagnostisella testillä kelpoisuuden määrittämiseksi. Jos diagnostisen testin tulos oli HRD-positiivinen, osallistuja oli oikeutettu ilmoittautumaan haaraan 3.
   • Jos arkistokudosta ei ollut saatavilla ja osallistuja teki uuden kasvainbiopsian, diagnostinen testi oli tarpeen osoittaa somaattinen BRCA1/2-mutaatio tai HRD-positiivisuus.

   Käsivarsi 4: Osallistujien, joilla on laaja-alainen SCLC-sairaus, on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. saanut vähintään 1 ja enintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa; ii. Vähintään yksi aikaisempi hoitosarja on täytynyt sisältää platinaainetta

   Käsivarsi 5: Osallistujien, joilla on ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori-2 (HER2) -negatiivinen mahalaukun tai ruokatorven liitossyöpä, on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. On saattanut saada vähintään 1 ja enintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa

   Käsivarsi 6: Osallistujien, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisyöpä (lihaksiin invasiivinen virtsarakon, virtsanjohtimen, virtsaputken tai munuaislantion syöpä), on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. saanut vähintään 1 ja enintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa pitkälle edenneen tai metastaattisen sairauden yhteydessä; ii. Vähintään yksi aikaisempi hoitosarja on täytynyt sisältää platinaainetta

   Käsivarsi 7: Osallistujien, joilla on edennyt tai metastaattinen haiman adenokarsinooma, on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. Sai vähintään 1 mutta enintään 2 hoitolinjaa joko pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä; ii. Vähintään yksi aikaisempi pitkälle edenneen tai metastaattisen taudin hoito on täytynyt sisältää platina-ainetta; iii. Osallistujat, joilla on tiedossa haitallinen iturata tai somaattinen BRCA1/2-mutaatio, voidaan ottaa huomioon tutkimuksessa, vaikka he eivät olisikaan saaneet platinaa.

   Käsivarsi 8: (Huomautus: Suljettu ilmoittautumiselle) Osallistujien, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen toistuva ei-munasarjasyöpä (endometriumsyöpä, kohdunkaulan syöpä ja osallistujat, joilla on kasvaimia, joiden tiedetään olevan epäsopivuuskorjauspuutteita tai HRD-positiivisia), on täytettävä seuraavat kriteerit:

   i. Osallistujat, joilla on täydellinen vaste, osittainen vaste tai stabiili sairaus vähintään yhdestä aikaisemmasta platinaa sisältävästä hoidosta missä tahansa hoitoympäristössä; ii. Sponsorin lääketieteellinen monitori hyväksyisi kasvaintyypit käsivarrelle 8 ennen seulontaa.

   • Huomautus: Poissuljettuihin kasvaintyyppeihin kuuluivat osallistujat, joilla oli luu- tai pehmytkudossarkooma; keskushermoston (CNS) pahanlaatuiset kasvaimet; paksusuolen syöpä (lukuun ottamatta mikrosatelliitin epävakautta – korkea paksusuolen syöpä on sallittu); ihon tai silmän melanooma; hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet; HER2-negatiivinen rintasyöpä ilman BRCA-mutaatiota; mesoteliooma, papillaarinen, follikulaarinen, medullaarinen tai Hürthle-soluinen kilpirauhassyöpä; tuntematon primaarinen pahanlaatuisuus.

4. Osallistujilla, joita hoidettiin kemoterapialla tai millä tahansa tutkimushoidolla, mikäli kelpoisuus on kelvollinen, on täytynyt olla kulunut vähintään 4 viikkoa tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi, mutta vähintään 3 viikkoa) ennen tutkimuslääkkeen antamista ja kaikkia haittatapahtumia (AE) olivat joko palanneet lähtötasolle tai vakiintuneet.
5. Vähintään 2 viikkoa palliatiivisesta sädehoidosta.
6. Osallistujilla on oltava arkistoitu kasvainkudos tai he suostuvat kasvaimen biopsiaan mutaatio- ja biomarkkerianalyysiä varten, ellei asiasta ole aiemmin keskusteltu sponsorin lääketieteellisen monitorin tai sen nimeämän henkilön kanssa (tuoretta kasvainbiopsiaa suositeltiin lähtötasolla osallistujille, joilla on helposti saatavilla olevia kasvainleesioita ja jotka suostuivat biopsiaan) . Osallistujien, joilla on munasarja-, munanjohdin-, primaarinen vatsakalvosyöpä tai rintasyöpä osassa A, ja kaikkien osaan B ilmoittautuneiden osallistujien on myös suostuttava toimittamaan tuore verinäyte lähtötilanteessa BRCA-mutaatioiden arvioimiseksi ja/tai aikaisempien BRCA-tulosten vahvistamiseksi tai muut HR-puutosmutaatiot, vaikka se olisi aiemmin testattu.
7. Osallistujilla on täytynyt olla mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti. Osallistujat, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja epiteelisyöpä, ei-limasyöpä, munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä, ovat saattaneet käyttää erillisiä sairauskohtaisia ​​kriteerejä.
8. Mies tai nainen ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
9. Itäisen onkologiaryhmän suorituskyvyn on oltava ≤ 1.
10. Elinajanodote on täytynyt olla ≥ 12 viikkoa.
11. Elinten toiminnan täytyi olla riittävä.
12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on täytynyt olla halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, ja heillä on ollut negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ensimmäinen annos tutkimuslääkkeitä.
13. Ei-steriilien miesten ja heidän naispuolisten kumppaniensa on täytynyt olla halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Ei-steriilien miesten on täytynyt välttää siittiöiden luovuttamista tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen jälkeen.
14. Naisten on täytynyt suostua olemaan imettämättä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, joilla on munasarjasyöpä ja joilla on platinaa sisältävää kemoterapiaa saavan platinaa sisältävän solunsalpaajahoidon aikana etenevä sairaus, joka määritellään ensimmäisessä kasvainarvioinnissa.
2. Osallistujalla oli aiemmin ollut vakavia yliherkkyysreaktioita muille mAb:ille.
3. Mikä tahansa suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.
4. Aiempi allogeeninen kantasolusiirto tai elinsiirto.
5. Osallistujat, joilla oli toksisuutta (aiheisen syöpähoidon seurauksena), jotka eivät olleet toipuneet lähtötasoon tai stabiloituneet, lukuun ottamatta haittavaikutuksia, joita ei pidetty todennäköisenä turvallisuusriskinä (esimerkiksi hiustenlähtö, neuropatia ja tietyt laboratorioarvojen poikkeavuudet).
6. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen.
7. Aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia ihosyöpiä, jotka eivät kuulu melanoomaan, jotka olivat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai ihon, kohdunkaulan, rintojen, virtsarakon tai eturauhasen in situ -syöpä.

8. Oireinen keskushermoston etäpesäke tai leptomeningeaalinen sairaus. Huomautus: Aivojen ja selkäytimen lähtötilanteen magneettikuvaus vaadittiin SCLC-osallistujille, jotka oli ilmoittautunut haaraan 4, jos heillä oli ollut keskushermostosairaus.

   Huomautus: Osallistujat, joilla oli aiemmin hoidettu metastaattinen keskushermostosairaus, olivat kelvollisia mihin tahansa haaraan, jos keskushermoston metastaattinen sairaus oli oireeton, kliinisesti stabiili eivätkä he vaatineet kortikosteroideja tai antikonvulsantteja vähintään 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta.

9. Aiemmat hoidot, jotka kohdistuivat PD-1:een, ohjelmoituun death-ligandiin 1 (PD-L1) tai PARP:iin.

10. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai autoimmuunisairaudet, jotka ovat saaneet uusiutua.

    Huomautus: Osallistujia, joilla oli seuraavia sairauksia, ei suljettu pois, ja he ovat saattaneet jatkaa lisäseulontaa:

    1. Kontrolloitu tyypin I diabetes;
    2. Kilpirauhasen vajaatoiminta hoidettiin ilman muuta hoitoa kuin hormonikorvaushoidolla;
    3. Hallittu keliakia;
    4. Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esimerkiksi vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö);
    5. Mikä tahansa muu sairaus, jonka ei odotettu uusiutuvan ulkoisten laukaisevien tekijöiden puuttuessa.

11. Mikä tahansa tila, joka vaati systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta.

    Huomautus: Osallistujia, jotka olivat tällä hetkellä tai olivat aiemmin saaneet jotakin seuraavista steroidihoito-ohjelmista, ei suljettu pois:

    1. Lisämunuaisen korvaava steroidi (annos ≤ 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa);
    2. Paikallinen, okulaarinen, nivelensisäinen, intranasaalinen tai inhaloitava kortikosteroidi, jonka systeeminen imeytyminen on minimaalista;
    3. Lyhyt hoitojakso (≤ 7 päivää) kortikosteroidia, joka on määrätty ennaltaehkäisevästi (esimerkiksi varjoaineallergiaan) tai ei-autoimmuunisairauden hoitoon (esimerkiksi kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio).
12. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä antibakteerista, antifungaalista tai antiviraalista hoitoa, mukaan lukien tuberkuloosiinfektio jne.
13. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva pneumoniitti tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet, mukaan lukien diabetes, verenpainetauti, keuhkofibroosi, akuutit keuhkosairaudet jne.
14. Aiempi ei-virushepatiitti tai kirroosi.
15. Positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen tila.
16. Tunnettu hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio.
17. Alkoholin väärinkäytön historia.
18. Taustalla olevat sairaudet tai alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus, jotka tutkijan mielestä olisivat epäedullisia tutkimuslääkkeen antamiselle tai vaikuttaisivat lääketoksisuuden tai haittavaikutusten selittämiseen; tai riittämätön noudattaminen tutkimuksen aikana tutkijan arvion mukaan.
19. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä (kapseleita ja tabletteja) pureskelematta, rikkomatta, murskaamatta, avaamatta tai muuten muuttamatta tuotteen koostumusta. Osallistujilla ei olisi pitänyt olla maha-suolikanavan sairauksia, jotka olisivat estäneet pamiparibin, joka oli suun kautta otettava lääke, imeytyminen.
20. Hänelle oli annettu elävä rokote 4 viikon (28 päivän) sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.

21. Mikä tahansa seuraavista kardiovaskulaarisista kriteereistä:

    1. Nykyiset todisteet sydämen iskemiasta;
    2. Nykyinen oireinen keuhkoembolia;
    3. Akuutti sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen päivää 1;
    4. New York Heart Associationin luokituksen III tai IV sydämen vajaatoiminta ≤ 6 kuukautta ennen päivää 1;
    5. asteen ≥ 2 kammiorytmi ≤ 6 kuukautta ennen päivää 1;
    6. Aivojen verisuonionnettomuus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
22. Käytit tai olette käyttäneet ruokaa tai lääkkeitä, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​sytokromi P450 (CYP)3A:n estäjiä tai vahvoja CYP3A:n indusoijia ≤ 10 päivää (tai ≤ 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen päivää 1.

Huomautus: Muut protokollan määrittelemät sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit ovat saattaneet olla voimassa.