Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von BGB-A317 in Kombination mit BGB-290 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer erklärten sich freiwillig zur Teilnahme bereit, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgaben.
2. Muss bei der Erstbehandlung seiner Krankheit die Standardbehandlung erhalten haben.

3. Teilnehmer mit den unten angegebenen histologisch bestätigten malignen Erkrankungen, die in das fortgeschrittene oder metastasierte Stadium fortgeschritten waren:

   1. In Teil A müssen die Teilnehmer eine fortgeschrittene Malignität gehabt haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf hochgradigen serösen Krebs der Eierstöcke, Eileiter oder des Bauchfells, dreifach negativer Brustkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC), primärer Bauchfellkrebs, und jeder Tumor, der wahrscheinlich DNA-Schadensreparaturmängel aufweist, die für eine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor empfänglich sind oder wahrscheinlich auf einen PD-1-Blocker ansprechen.
   2. In Teil B müssen die Teilnehmer, die für 1 der 8 Expansionsarme rekrutiert wurden, fortgeschrittene solide Tumoren der folgenden Typen gehabt haben:

   Arm 1: Teilnehmer mit rezidiviertem, platinempfindlichem hochgradigem epithelialem, nicht muzinösem Eierstockkrebs, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs (EOC) müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. Muss mindestens 2 vorherige platinhaltige Behandlungen in einem beliebigen Behandlungsumfeld erhalten haben.

   ii. Muss eine platinempfindliche rezidivierende Erkrankung gehabt haben und darf nicht fortgeschritten sein (nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1) innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der letzten platinhaltigen Behandlungslinie.

   • Hinweis: Die Teilnehmer haben möglicherweise eine zusätzliche nicht-platinbasierte Chemotherapie für Rezidive nach der letzten platinhaltigen Therapie erhalten, wenn die Kriterien für eine Platinsensitivität erfüllt waren.

   iii. Arm 1a: Teilnehmer mit rezidiviertem, platinsensitivem hochgradigem EOC mit entweder bekannter schädlicher oder vermuteter schädlicher Keimbahn- oder somatischer Brustkrebsanfälligkeitsgen-1/2 (BRCA1/2)-Mutation oder mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD).

   • Wenn der HRD- oder BRCA1/2-Mutationsstatus von Archivgewebe unbekannt war oder zuvor nicht bewertet wurde, muss das Archivgewebe einem Gewebescreening mit einem validierten diagnostischen Test unterzogen worden sein, um die Eignung zu bestimmen. Wenn das diagnostische Testergebnis BRCA1/2- oder HRD-positiv war, kam der Teilnehmer für die Aufnahme in Arm 1a in Frage.

   iv. Arm 1b: Teilnehmer mit rezidiviertem, platinsensitivem hochgradigem EOC, die ansonsten die oben genannten Kriterien erfüllten und ohne bekannte Keimbahn- oder somatische BRCA1/2-Mutationen und ohne HRD-Mutation waren.

   Arm 2: Teilnehmer mit dreifach negativem Brustkrebs müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. 0-1 vorherige platinhaltige Behandlung in jedem Behandlungssetting.

   • Hinweis: Die Teilnehmer hätten nach der letzten platinhaltigen Behandlungslinie eine zusätzliche Therapie erhalten können, wenn die anderen Eignungskriterien erfüllt waren.

   ii. Teilnehmer, die mindestens 1 vorherige Behandlung, aber nicht mehr als 3 vorherige Behandlungslinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben.

   iii. Bekannte schädliche oder vermutete schädliche Keimbahn- oder somatische BRCA1/2-Mutationen oder mit dokumentierter HRD.

   • Wenn der HRD- oder BRCA1/2-Mutationsstatus von Archivgewebe unbekannt war oder zuvor nicht bewertet wurde, muss das Archivgewebe einem Gewebescreening mit einem validierten diagnostischen Test unterzogen worden sein, um die Eignung zu bestimmen. Wenn das diagnostische Testergebnis HRD-positiv war, war der Teilnehmer für die Aufnahme in Arm 2 berechtigt.

   • Wenn kein Archivgewebe verfügbar war und der Teilnehmer eine frische Tumorbiopsie einreichte, musste der diagnostische Test eine somatische BRCA1/2-Mutation oder HRD-Positivität nachweisen.

   Arm 3: Teilnehmer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mutationen in homologen Rekombinationswegen (HR) und/oder definiert durch HRD-Algorithmen, und müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. Kann entweder Chemotherapie-naiv sein, muss aber zuvor eine Behandlung mit Abirateronacetat und/oder Enzalutamid erhalten haben oder zuvor nicht mehr als 2 taxanbasierte Chemotherapie-Behandlungslinien, einschließlich Docetaxel und Carbazitaxel, erhalten haben. Wenn Docetaxel mehr als einmal angewendet wurde, wurde dies als 1 Behandlungslinie angesehen.

   ii. Mindestens 2 Wochen seit Abschluss einer vorherigen Behandlung mit Flutamid, Bicalutamid und Nilutimid oder Enzalutamid und Abirateron.

   iii. Dokumentierter Prostatakrebs mit einem der folgenden Punkte:

   • Chirurgisch oder medizinisch kastriert. Der Testosteronspiegel musste nicht überprüft werden, wenn der Teilnehmer für > 4 Monate einer chirurgischen Kastration unterzogen wurde. Bei Teilnehmern, die eine chemische Kastration erhalten, sollte der Testosteronspiegel zu Studienbeginn überprüft und bestätigt worden sein, dass er sich in den Kastrationsspiegeln befindet (< 0,5 ng/ml oder 1,735 nM). In allen Fällen sollte der Antagonist/Agonist des luteinisierenden Hormons-freisetzenden Hormons bei diesen Teilnehmern fortgesetzt werden.
   • Teilnehmer mit nur nicht messbaren Knochenläsionen müssen eine Krankheitsprogression basierend auf der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group mit 2 oder mehr neuen Läsionen oder eine Prostata-spezifische Antigen-Progression vor der Einschreibung gehabt haben.

   iv. Bekannte schädliche oder vermutete schädliche Keimbahn- oder somatische BRCA1/2-Mutationen oder mit dokumentierter HRD.

   • Wenn der HRD- oder BRCA1/2-Mutationsstatus von Archivgewebe unbekannt war oder zuvor nicht bewertet wurde, muss das Archivgewebe einem Gewebescreening mit einem validierten diagnostischen Test unterzogen worden sein, um die Eignung zu bestimmen. Wenn das diagnostische Testergebnis HRD-positiv war, kam der Teilnehmer für die Aufnahme in Arm 3 in Frage.
   • Wenn kein Archivgewebe verfügbar war und der Teilnehmer eine frische Tumorbiopsie durchführte, musste der diagnostische Test eine somatische BRCA1/2-Mutation oder HRD-Positivität nachweisen.

   Arm 4: Teilnehmer mit SCLC im fortgeschrittenen Stadium müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. Mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorherige Behandlungslinien erhalten; ii. Mindestens 1 vorherige Behandlungslinie muss einen Platinwirkstoff enthalten haben

   Arm 5: Teilnehmer mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskrebs müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. Kann mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorherige Behandlungslinien erhalten haben

   Arm 6: Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs (muskelinvasiver Blasen-, Harnleiter-, Harnröhren- oder Nierenbeckenkrebs) müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. Erhielt mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorherige Behandlungslinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Krankheitsumfeld; ii. Mindestens 1 vorherige Behandlungslinie muss einen Platinwirkstoff enthalten haben

   Arm 7: Teilnehmer mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. Erhielt mindestens 1, aber nicht mehr als 2 Behandlungslinien in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Setting; ii. Mindestens 1 vorherige Behandlung einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung muss einen Platinwirkstoff enthalten haben; iii. Teilnehmer mit bekannter schädlicher Keimbahn- oder somatischer BRCA1/2-Mutation könnten für die Studie in Betracht gezogen werden, selbst wenn sie Platin-naiv sind.

   Arm 8: (Hinweis: Einschreibung geschlossen) Teilnehmer mit fortgeschrittenem oder metastasiertem rezidivierendem gynäkologischem Nicht-Eierstockkrebs (Endometriumkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Teilnehmer mit bekanntermaßen Mismatch-Repair-defizienten oder HRD-positiven Tumoren) müssen die folgenden Kriterien erfüllt haben:

   ich. Teilnehmer mit vollständiger Remission, partieller Remission oder stabiler Erkrankung aus mindestens 1 vorherigen platinhaltigen Behandlung in einem beliebigen Behandlungsumfeld; ii. Der medizinische Monitor des Sponsors würde die Tumortypen für Arm 8 vor dem Screening genehmigen.

   • Hinweis: Zu den ausgeschlossenen Tumorarten gehörten Teilnehmer mit Knochen- oder Weichteilsarkom; bösartige Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS); Darmkrebs (außer Mikrosatelliteninstabilität – hoher Darmkrebs ist zulässig); Haut- oder Augenmelanom; hämatologische Malignome; HER2-negativer Brustkrebs ohne BRCA-Mutation; Mesotheliom, papillärer, follikulärer, medullärer oder Hürthle-Zell-Schilddrüsenkrebs; unbekannte primäre Malignität.

4. Teilnehmer, die mit einer Chemotherapie oder anderen Prüftherapien behandelt wurden, müssen, falls geeignet, mindestens 4 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist, aber nicht weniger als 3 Wochen) vor der Verabreichung des Studienmedikaments und aller Nebenwirkungen abgeschlossen haben (AEs) waren entweder zum Ausgangswert zurückgekehrt oder hatten sich stabilisiert.
5. Mindestens 2 Wochen ab palliativer Strahlentherapie.
6. Die Teilnehmer müssen archiviertes Tumorgewebe gehabt haben oder einer Tumorbiopsie zur Mutations- und Biomarkeranalyse zustimmen, es sei denn, dies wurde zuvor mit dem medizinischen Monitor des Sponsors oder seinem Beauftragten besprochen (frische Tumorbiopsien wurden zu Studienbeginn bei Teilnehmern mit leicht zugänglichen Tumorläsionen empfohlen, die den Biopsien zugestimmt haben). . Teilnehmer mit Eierstock-, Eileiter-, primärem Peritoneal- oder Brustkrebs in Teil A und alle in Teil B eingeschriebenen Teilnehmer müssen ebenfalls zugestimmt haben, eine frische Blutprobe zu Studienbeginn für die Bewertung von BRCA-Mutationen und/oder Bestätigung früherer BRCA-Ergebnisse bereitzustellen oder andere HR-Mangel-Mutationen, auch wenn es zuvor getestet wurde.
7. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit im Sinne von RECIST v1.1 gehabt haben. Teilnehmer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs und epithelialem, nicht muzinösem Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkrebs haben möglicherweise separate krankheitsspezifische Kriterien verwendet.
8. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
9. Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 gehabt haben.
10. Muss eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen gehabt haben.
11. Muss eine ausreichende Organfunktion gehabt haben.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit gewesen sein, für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, und innerhalb von 7 Tagen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest gehabt haben die erste Dosis der Studienmedikation(en).
13. Unsterile Männer und ihre Partnerinnen müssen bereit gewesen sein, für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Nicht sterile Männer müssen für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach dem letzten Studienmedikament auf eine Samenspende verzichtet haben.
14. Frauen müssen zugestimmt haben, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit Eierstockkrebs, die eine platinresistente/refraktäre Erkrankung haben, definiert als fortschreitende Erkrankung bei der ersten Tumorbeurteilung, während sie eine platinhaltige Chemotherapie erhalten.
2. Der Teilnehmer hatte in der Vorgeschichte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere mAbs.
3. Jede größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
5. Teilnehmer mit Toxizitäten (als Ergebnis einer vorherigen Krebstherapie), die sich nicht auf den Ausgangswert erholt oder stabilisiert hatten, mit Ausnahme von UEs, die nicht als wahrscheinliches Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie, Neuropathie und spezifische Laboranomalien).
6. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
7. Frühere Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von lokal heilbaren nicht-melanozytären dermatologischen Krebsarten, die scheinbar geheilt waren, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Haut, des Gebärmutterhalses, der Brust, der Blase oder der Prostata.

8. Symptomatische ZNS-Metastasierung oder leptomeningeale Erkrankung. Hinweis: Für SCLC-Teilnehmer, die in Arm 4 eingeschrieben waren, war eine Magnetresonanztomographie des Gehirns und des Rückenmarks zu Studienbeginn erforderlich, wenn sie eine ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte hatten.

   Hinweis: Teilnehmer mit zuvor behandelter metastasierter ZNS-Erkrankung waren für jeden Arm geeignet, wenn die metastasierte ZNS-Erkrankung asymptomatisch und klinisch stabil war und innerhalb von mindestens 4 Wochen nach der Aufnahme keine Kortikosteroide oder Antikonvulsiva benötigte.

9. Frühere Therapien, die auf PD-1, den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) oder PARP abzielen.

10. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die möglicherweise rezidiviert sind.

    Hinweis: Teilnehmer mit den folgenden Krankheiten wurden nicht ausgeschlossen und sind möglicherweise zu einem weiteren Screening übergegangen:

    1. Kontrollierter Typ-I-Diabetes;
    2. Hypothyreose, die nur mit einer Hormonersatztherapie behandelt wurde;
    3. Kontrollierte Zöliakie;
    4. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie);
    5. Jede andere Krankheit, von der erwartet wird, dass sie ohne externe auslösende Faktoren nicht wieder auftritt.

11. Jeder Zustand, der innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erforderte.

    Hinweis: Teilnehmer, die derzeit oder zuvor eines der folgenden Steroidschemata erhalten haben, wurden nicht ausgeschlossen:

    1. Nebennierenersatzsteroid (Dosis ≤ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent);
    2. Topisches, okulares, intraartikuläres, intranasales oder inhalatives Kortikosteroid mit minimaler systemischer Resorption;
    3. Kurzbehandlung (≤ 7 Tage) von Kortikosteroiden, die prophylaktisch (z. B. bei Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung einer Nicht-Autoimmunerkrankung (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) verschrieben werden.
12. Bei schweren chronischen oder aktiven Infektionen, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern, einschließlich Tuberkuloseinfektion usw.
13. Anamnestische interstitielle Lungenerkrankung, nicht infektiöse Pneumonitis oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose, akute Lungenerkrankungen usw.
14. Vorgeschichte einer nicht-viralen Hepatitis oder Zirrhose.
15. Positiver Status des humanen Immundefizienzvirus.
16. Eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
17. Geschichte des Alkoholmissbrauchs.
18. Grunderkrankungen oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes für die Verabreichung des Studienmedikaments ungünstig wären oder die Erklärung der Arzneimitteltoxizität oder UE beeinträchtigen würden; oder unzureichende Compliance während der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes.
19. Unfähigkeit, orale Medikamente (Kapseln und Tabletten) zu schlucken, ohne die Produktformulierung zu kauen, zu zerbrechen, zu zerkleinern, zu öffnen oder anderweitig zu verändern. Die Teilnehmer sollten keine Magen-Darm-Erkrankungen gehabt haben, die die Aufnahme von Pamiparib, einem oralen Wirkstoff, ausgeschlossen hätten.
20. Wurde innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach Beginn der Studientherapie ein Lebendimpfstoff verabreicht.

21. Eines der folgenden kardiovaskulären Kriterien:

    1. Aktueller Hinweis auf kardiale Ischämie;
    2. Aktuelle symptomatische Lungenembolie;
    3. Akuter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Tag 1;
    4. Herzinsuffizienz der New York Heart Association-Klassifikation III oder IV ≤ 6 Monate vor Tag 1;
    5. Ventrikuläre Arrhythmie Grad ≥ 2 ≤ 6 Monate vor Tag 1;
    6. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Vorfalls innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
22. Verwendung oder erwarteter Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren sind ≤ 10 Tage (oder ≤ 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor Tag 1.

Hinweis: Es können andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien angewendet worden sein.