A BGB-A317 biztonságossága, farmakokinetikája és daganatellenes hatása a BGB-290-nel kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Főbb felvételi kritériumok:

1. A résztvevők önként vállalták a részvételt, írásos beleegyezéssel.
2. Normális ellátásban kell részesülniük a betegségük elsődleges kezelésében.

3. Azok a résztvevők, akiknél az alábbiakban meghatározott szövettanilag igazolt rosszindulatú daganatok mutatkoztak, amelyek előrehaladott vagy áttétes stádiumba jutottak:

   1. Az A. részben a résztvevőknek előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségben kell állniuk, beleértve, de nem kizárólagosan, a petefészek, petevezeték vagy peritoneum magas fokú savós daganatát, hármas negatív emlőrákot, kissejtes tüdőrákot (SCLC), elsődleges peritoneális rákot, és minden olyan tumor, amely valószínűleg DNS-károsodást javító hiányosságokat rejt magában, és érzékeny a PARP-gátló kezelésre, vagy valószínűleg reagál a PD-1-blokkolóra.
   2. A B részben a 8 tágulási kar közül 1-be toborzott résztvevőknek a következő típusú előrehaladott szolid daganatokkal kellett rendelkezniük:

   1. kar: A kiújult, platinaérzékeny, magas fokú hámrákban, nem nyálkahártya-rákban, petefészekrákban, petevezetékrákban vagy primer hashártyarákban (EOC) szenvedő résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   én. Korábban legalább 2 platinatartalmú kezelést kellett átélnie bármely kezelési környezetben.

   ii. Platinaérzékeny, visszatérő betegségben kell szenvednie, és nem haladhatott előre (a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai [RECIST] v1.1 kritériumai szerint) az utolsó platinatartalmú kezelés befejezését követő 6 hónapon belül.

   • Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a résztvevők további nem platina alapú kemoterápiát kaptak a kiújulás miatt az előző platinatartalmú kezelés után, ha a platinaérzékenység kritériumai teljesültek.

   iii. 1a. kar: Relapszusban szenvedő, platinaérzékeny, magas fokú EOC-ban szenvedő résztvevők, akiknek ismert káros vagy feltételezett káros csíravonal vagy szomatikus emlőrák-érzékenységi gén 1/2 (BRCA1/2) mutációja vagy homológ rekombinációs hiánya (HRD) van.

   • Ha az archív szövetből származó HRD vagy BRCA1/2 mutációs státusz ismeretlen volt, vagy korábban nem értékelték ki, akkor az alkalmasság megállapításához az archív szövetet validált diagnosztikai teszttel szövetszűrésnek kell alávetni. Ha a diagnosztikai teszt eredménye BRCA1/2 vagy HRD pozitív volt, a résztvevő jogosult volt az 1a karba való felvételre.

   iv. 1b. kar: Relapszusos, platinaérzékeny, magas fokú EOC-ban szenvedő résztvevők, akik egyébként megfeleltek a fenti kritériumoknak, és nem ismertek csíravonali vagy szomatikus BRCA1/2 mutációkat és HRD mutációt.

   2. kar: A hármas negatív mellrákban szenvedő résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   én. 0-1 előzetes platina tartalmú kezelés bármilyen kezelési környezetben.

   • Megjegyzés: a résztvevők további terápiát kaphattak volna az utolsó platinatartalmú kezelés után, ha a többi alkalmassági kritérium teljesült.

   ii. Azok a résztvevők, akik legalább 1, de legfeljebb 3 korábbi kezelést kaptak előrehaladott vagy metasztatikus környezetben.

   iii. Ismert vagy feltételezett káros csíravonal vagy szomatikus BRCA1/2 mutációk vagy dokumentált HRD.

   • Ha az archív szövetből származó HRD vagy BRCA1/2 mutációs státusz ismeretlen volt, vagy korábban nem értékelték ki, akkor az alkalmasság megállapításához az archív szövetet validált diagnosztikai teszttel szövetszűrésnek kell alávetni. Ha a diagnosztikai teszt eredménye HRD pozitív volt, akkor a résztvevő jogosult volt a 2. karba való felvételre.

   • Ha az archív szövet nem állt rendelkezésre, és a résztvevő friss tumorbiopsziát nyújtott be, akkor a diagnosztikai teszt szükséges a szomatikus BRCA1/2 mutáció vagy a HRD pozitivitás kimutatásához.

   3. kar: Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő résztvevők, beleértve, de nem kizárólagosan a homológ rekombinációs (HR) útvonalak mutációit és/vagy a HRD algoritmusok által meghatározott mutációkat, és teljesíteniük kell a következő kritériumokat:

   én. Lehet, hogy korábban nem részesült kemoterápiában, de előzetesen abirateron-acetát- és/vagy enzalutamid-kezelésben kell részesülnie, vagy korábban legfeljebb 2 taxán-alapú kemoterápiás kezelésben részesült, beleértve a docetaxelt és a karbazitaxelt. Ha a docetaxelt egynél többször alkalmazták, ezt 1 kezelési vonalnak tekintették.

   ii. Legalább 2 hét az előző flutamid-, bikalutamid- és nilutimid- vagy enzalutamid- és abirateron-kezelés befejezése óta.

   iii. Dokumentált prosztatarák a következők egyikével:

   • Sebészetileg vagy orvosilag kasztrált. A tesztoszteronszintet nem kellett ellenőrizni, ha a résztvevő több mint 4 hónapig műtéti kasztráláson esett át. A kémiai kasztrálásban részesülő résztvevők tesztoszteronszintjét a kiinduláskor ellenőrizni kellett, és meg kellett bizonyosodni arról, hogy a kasztrált szint megfelel (< 0,5 ng/ml vagy 1,735 nM). A luteinizáló hormon felszabadító hormon antagonista/agonista kezelést minden esetben folytatni kellett ezeknél a résztvevőknél.
   • A nem mérhető csontelváltozásokkal rendelkező résztvevőknél a prosztatarák klinikai vizsgálati munkacsoportja szerint a betegség progressziója 2 vagy több új elváltozással, vagy prosztata-specifikus antigénprogresszióval rendelkezett a felvétel előtt.

   iv. Ismert vagy feltételezett káros csíravonal vagy szomatikus BRCA1/2 mutációk vagy dokumentált HRD.

   • Ha az archív szövetből származó HRD vagy BRCA1/2 mutációs státusz ismeretlen volt, vagy korábban nem értékelték, akkor az alkalmasság megállapításához az archív szövetet szövetszűrésnek kell alávetni validált diagnosztikai teszttel. Ha a diagnosztikai teszt eredménye HRD pozitív volt, akkor a résztvevő jogosult volt a 3. karba való felvételre.
   • Ha az archív szövet nem állt rendelkezésre, és a résztvevő friss tumorbiopsziát végzett, akkor a diagnosztikai tesztet szomatikus BRCA1/2 mutáció vagy HRD pozitivitás kimutatására kellett elvégezni.

   4. kar: A kiterjedt stádiumú SCLC-ben szenvedő résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   én. Legalább 1 és legfeljebb 2 korábbi kezelést kapott; ii. Legalább 1 korábbi kezelési sorozatnak platinaanyagot kell tartalmaznia

   5. kar: A humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2)-negatív gyomor- vagy gasztrooesophagealis csomóponti rákban szenvedő résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   én. Előzőleg legalább 1 és legfeljebb 2 kezelést kapott

   6. kar: A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális (izominvazív húgyhólyag-, húgycső-, húgycső- vagy vesemedencerák) résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   én. Előrehaladott vagy metasztatikus betegségben legalább 1 és legfeljebb 2 korábbi kezelésben részesült; ii. Legalább 1 korábbi kezelési sorozatnak platinaanyagot kell tartalmaznia

   7. kar: Az előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   én. Legalább 1, de legfeljebb 2 sor kezelést kapott előrehaladott vagy metasztatikus állapotban; ii. Előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén legalább 1 korábbi kezelésnek platina hatóanyagot kell tartalmaznia; iii. Az ismert káros csíravonal vagy szomatikus BRCA1/2 mutációval rendelkező résztvevők akkor is számításba vehetők a vizsgálatban, ha naiv platina.

   8. kar: (Megjegyzés: a beiratkozás előtt zárva) Az előrehaladott vagy áttétes, visszatérő, nem petefészek-nőgyógyászati ​​rákokban (endometriumrák, méhnyakrák és olyan daganatokban szenvedő résztvevők, akikről ismert, hogy nem megfelelő helyreállító vagy HRD-pozitívak) a következő kritériumoknak kell megfelelniük:

   én. Azok a résztvevők, akiknek teljes válaszreakciója, részleges válaszreakciója vagy stabil betegsége legalább 1 korábbi platinatartalmú kezelés során bármely kezelési környezetben; ii. A szponzor orvosi monitor jóváhagyja a daganattípusokat a 8. karhoz a szűrés előtt.

   • Megjegyzés: A kizárt daganattípusok közé tartoznak a csont- vagy lágyrész-szarkómában szenvedő résztvevők; központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganatok; vastagbélrák (kivéve a mikroszatellita instabilitást – a magas vastagbélrák megengedett); bőr vagy szem melanoma; hematológiai rosszindulatú daganatok; HER2-negatív emlőrák BRCA mutáció nélkül; mesothelioma, papilláris, follikuláris, medulláris vagy Hürthle sejtes pajzsmirigyrák; ismeretlen elsődleges rosszindulatú daganat.

4. Azoknak a résztvevőknek, akiket kemoterápiával vagy bármilyen vizsgálati terápiával kezeltek, ha alkalmasak, legalább 4 hét vagy legalább 5 felezési idő (amelyik hosszabb, de nem kevesebb, mint 3 hét) a vizsgálati gyógyszer beadása és minden nemkívánatos esemény beadása előtt kell legyen. (AE) vagy visszatértek a kiindulási értékre, vagy stabilizálódtak.
5. A palliatív sugárkezeléstől számított legalább 2 hét.
6. A résztvevőknek archivált daganatszövettel kell rendelkezniük, vagy bele kell egyeznie a tumorbiopsziába a mutációk és a biomarkerek elemzése céljából, kivéve, ha ezt korábban megbeszélték a szponzor orvosi monitorjával vagy megbízottjával (az induláskor friss tumorbiopsziát javasoltak azoknál a résztvevőknél, akiknek könnyen hozzáférhető daganatos elváltozásai voltak, és akik hozzájárultak a biopsziához). . Az A. részben petefészek-, petevezeték-, elsődleges hashártya- vagy emlőrákban szenvedő résztvevőknek és a B részbe beiratkozott valamennyi résztvevőnek bele kell egyeznie abba is, hogy az alapvonalon friss vérmintát adnak a BRCA-mutációk értékeléséhez és/vagy a korábbi BRCA-eredmények megerősítéséhez, vagy egyéb HR-hiányos mutációk, még akkor is, ha azt korábban tesztelték.
7. A résztvevőknek a RECIST v1.1-ben meghatározott mérhető betegségben kell szenvedniük. Az áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákban, valamint a hámrákban, a nem nyálkahártya-rákban, a petefészekrákban, a petevezetékben vagy az elsődleges peritoneális rákban szenvedő résztvevők külön betegség-specifikus kritériumokat alkalmazhattak.
8. Férfi vagy nő ≥ 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
9. A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátuszának ≤ 1-nek kell lennie.
10. A várható élettartamnak ≥ 12 hétnek kell lennie.
11. Biztosan megfelelő szervműködéssel kellett rendelkeznie.
12. A fogamzóképes korú nőknek hajlandóaknak kellett lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat időtartama alatt, és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, és negatív szérum terhességi tesztet kellett kapniuk az azt követő 7 napon belül. a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja.
13. A nem steril férfiaknak és női partnereiknek hajlandónak kellett lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat időtartama alatt, és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. A nem steril hímeknek el kell kerülniük a spermiumok adományozását a vizsgálat ideje alatt és legalább 6 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer bevétele után.
14. A nőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, valamint az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig.

Főbb kizárási kritériumok:

1. Azok a petefészekrákos résztvevők, akik platina-rezisztens/refrakter betegségben szenvednek, amelyet progresszív betegségként határoztak meg az első daganatfelméréskor, miközben platinatartalmú kemoterápiát kapnak.
2. A résztvevőnél súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő más mAb-ekkel szemben.
3. Bármilyen nagyobb műtét a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül.
4. Korábbi allogén őssejt- vagy szervátültetés.
5. Azok a résztvevők, akiknél (korábbi rákellenes terápia eredményeként) toxicitásuk nem állt helyre vagy nem stabilizálódott, kivéve azokat a mellékhatásokat, amelyek nem tekinthetők valószínű biztonsági kockázatnak (például alopecia, neuropátia és specifikus laboratóriumi eltérések).
6. Egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban.
7. Korábbi rosszindulatú daganatok az elmúlt 2 évben, kivéve a helyileg gyógyítható, nem melanómás bőrrákokat, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, vagy a bőr, a méhnyak, a mell, a hólyag vagy a prosztata in situ karcinóma.

8. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázis vagy leptomeningeális betegség. Megjegyzés: Az agy és a gerincvelő kiindulási mágneses rezonancia képalkotására volt szükség a 4. karba beiratkozott SCLC résztvevők számára, ha a kórelőzményükben központi idegrendszeri betegség szerepel.

   Megjegyzés: A korábban kezelt központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő résztvevők bármelyik ágra jogosultak voltak, ha a központi idegrendszeri áttétes betegség tünetmentes volt, klinikailag stabil volt, és nem volt szükségük kortikoszteroidokra vagy görcsoldókra a felvételt követő legalább 4 héten belül.

9. A PD-1-et, a programozott death-ligand 1-et (PD-L1) vagy a PARP-t célzó korábbi terápiák.

10. Aktív autoimmun betegségek vagy olyan autoimmun betegségek anamnézisében, amelyek esetleg kiújultak.

    Megjegyzés: A következő betegségekben szenvedőket nem zárták ki, és további szűréseken vehettek részt:

    1. Kontrollált I-es típusú cukorbetegség;
    2. A pajzsmirigy alulműködését csak hormonpótló terápiával kezelték;
    3. Kontrollált cöliákia;
    4. Szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör, alopecia);
    5. Bármilyen más betegség, amely külső kiváltó tényezők hiányában nem várható kiújulása.

11. Minden olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényelt kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adag), vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a vizsgált gyógyszer beadását követő 2 héten belül.

    Megjegyzés: Nem zárták ki azokat a résztvevőket, akik jelenleg vagy korábban a következő szteroid-kúrák valamelyikét szedték:

    1. Mellékvese-pótló szteroid (napi adag ≤ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű);
    2. Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroid, minimális szisztémás felszívódással;
    3. Profilaktikusan (például kontrasztfesték allergia esetén) vagy nem autoimmun állapot kezelésére (például kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) rövid (≤ 7 napos) kortikoszteroid kezelés.
12. Súlyos krónikus vagy aktív fertőzések esetén, amelyek szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényelnek, beleértve a tuberkulózis fertőzést stb.
13. Intersticiális tüdőbetegség, nem fertőző tüdőgyulladás vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek, beleértve a cukorbetegséget, magas vérnyomást, tüdőfibrózist, akut tüdőbetegségeket stb.
14. Nem vírusos hepatitis vagy cirrhosis anamnézisében.
15. Pozitív humán immunhiány vírus állapot.
16. Hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus fertőzés ismert kórtörténetében.
17. Az alkoholfogyasztás története.
18. Olyan mögöttes egészségügyi állapotok vagy alkohol- vagy kábítószer-visszaélés vagy -függőség, amely a vizsgáló véleménye szerint kedvezőtlen lenne a vizsgálati gyógyszer beadásához, vagy befolyásolná a gyógyszertoxicitás vagy a mellékhatások magyarázatát; vagy a vizsgálat során a vizsgáló megítélése szerint nem megfelelő megfelelőség.
19. Képtelenség lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket (kapszulákat és tablettákat) rágás, összetörés, zúzódás, felnyitás vagy a termék összetételének más módon történő megváltoztatása nélkül. A résztvevőknek nem kellett volna olyan gyomor-bélrendszeri betegségben szenvedniük, amely megakadályozta volna a pamiparib felszívódását, amely orális szer.
20. Élő vakcinát adtak be a vizsgálati terápia megkezdését követő 4 héten belül (28 napon belül).

21. A következő kardiovaszkuláris kritériumok bármelyike:

    1. A szív ischaemia jelenlegi bizonyítékai;
    2. Jelenlegi tüneti tüdőembólia;
    3. akut miokardiális infarktus ≤ 6 hónappal az 1. nap előtt;
    4. A New York-i Szívszövetség III. vagy IV. besorolása szerinti szívelégtelenség ≤ 6 hónappal az 1. nap előtt;
    5. ≥ 2. fokozatú kamrai aritmia ≤ 6 hónappal az 1. nap előtt;
    6. Cerebrovascularis baleset a kórtörténetben a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 6 hónapon belül.
22. Az 1. napot megelőzően ≤ 10 nappal (vagy ≤ 5 felezési idővel, attól függően, hogy melyik a rövidebb) fogyasztott vagy várhatóan szüksége volt táplálékra vagy gyógyszerekre, amelyekről ismert, hogy erős vagy mérsékelt citokróm P450 (CYP)3A gátlók vagy erős CYP3A induktorok.

Megjegyzés: Lehetséges, hogy más, a protokollban meghatározott felvételi/kizárási kritériumok vonatkoztak.