De veiligheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van BGB-A317 in combinatie met BGB-290 bij deelnemers met gevorderde solide tumoren

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Deelnemers stemden vrijwillig in met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Moet standaardzorg hebben gekregen bij de primaire behandeling van hun ziekte.

3. Deelnemers met de hieronder gespecificeerde histologisch bevestigde maligniteiten die zich hadden ontwikkeld tot het gevorderde of metastatische stadium:

   1. In deel A moeten de deelnemers een gevorderde maligniteit hebben gehad, inclusief maar niet beperkt tot hoogwaardige sereuze kanker van de eierstok, eileider of peritoneum, triple-negatieve borstkanker, kleincellige longkanker (SCLC), primaire peritoneale kanker, en elke tumor die waarschijnlijk hersteldeficiënties voor DNA-schade bevat die vatbaar zijn voor behandeling met een PARP-remmer of die waarschijnlijk reageren op een PD-1-blokker.
   2. In deel B moeten de deelnemers die zijn gerekruteerd voor 1 van de 8 expansie-armen geavanceerde solide tumoren van de volgende typen hebben gehad:

   Arm 1: Deelnemers met recidiverende, platinagevoelige hoogwaardige epitheliale, niet-mucineuze, eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker (EOC) moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. Moet ten minste 2 eerdere platinabevattende behandelingen hebben gehad in elke behandelingssetting.

   ii. Moet platina-gevoelige recidiverende ziekte hebben gehad en mag geen progressie hebben vertoond (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1-criteria) binnen 6 maanden na voltooiing van de laatste platina-bevattende behandelingslijn.

   • Opmerking: deelnemers hebben mogelijk aanvullende niet-platina-gebaseerde chemotherapie gekregen voor een recidief na een eerdere laatste platina-bevattende kuur als aan de criteria voor platina-gevoeligheid was voldaan.

   iii. Arm 1a: deelnemers met recidiverende, platinagevoelige hoogwaardige EOC met ofwel bekende schadelijke of vermoede schadelijke kiemlijn- of somatische borstkankergevoeligheid gen 1/2 (BRCA1/2) mutaties of met homologe recombinatiedeficiëntie (HRD).

   • Als de HRD- of BRCA1/2-mutatiestatus van archiefweefsel onbekend was of niet eerder was geëvalueerd, moet het archiefweefsel weefselscreening hebben ondergaan met behulp van een gevalideerde diagnostische test om te bepalen of het in aanmerking komt. Als het resultaat van de diagnostische test BRCA1/2- of HRD-positief was, kwam de deelnemer in aanmerking voor inschrijving in arm 1a.

   iv. Arm 1b: Deelnemers met recidiverende, platinagevoelige hoogwaardige EOC die verder voldeden aan de bovenstaande criteria en zonder bekende kiembaan- of somatische BRCA1/2-mutaties en zonder HRD-mutatie waren.

   Arm 2: Deelnemers met triple-negatieve borstkanker moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. 0-1 eerdere platinabevattende behandeling in elke behandelingssetting.

   • Opmerking: deelnemers hadden aanvullende therapie kunnen krijgen na de laatste platinabevattende behandelingslijn als aan de andere geschiktheidscriteria was voldaan.

   ii. Deelnemers die ten minste 1 eerdere behandeling hebben ondergaan, maar niet meer dan 3 eerdere behandelingslijnen in de gevorderde of gemetastaseerde setting.

   iii. Bekende schadelijke of vermoede schadelijke kiembaan- of somatische BRCA1/2-mutaties of met gedocumenteerde HRD.

   • Als de HRD- of BRCA1/2-mutatiestatus van archiefweefsel onbekend was of niet eerder was geëvalueerd, moet het archiefweefsel weefselscreening hebben ondergaan met behulp van een gevalideerde diagnostische test om te bepalen of het in aanmerking komt. Als het diagnostische testresultaat HRD-positief was, kwam de deelnemer in aanmerking voor inschrijving in arm 2.

   • Als er geen archiefmateriaal beschikbaar was en de deelnemer een nieuwe tumorbiopsie indiende, dan moest de diagnostische test somatische BRCA1/2-mutatie of HRD-positiviteit aantonen.

   Arm 3: Deelnemers met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, inclusief maar niet beperkt tot mutaties in homologe recombinatie (HR)-routes en/of gedefinieerd door HRD-algoritmen, en moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. Kan ofwel chemotherapie-naïef zijn, maar moet eerder een behandeling met abirateronacetaat en/of enzalutamide hebben ondergaan, of eerder niet meer dan 2 op taxaan gebaseerde chemotherapiebehandelingen hebben gehad, waaronder docetaxel en carbazitaxel. Als docetaxel meer dan eens werd gebruikt, werd dit beschouwd als 1 behandelingslijn.

   ii. Ten minste 2 weken na voltooiing van eerdere behandeling met flutamide, bicalutamide en nilutimide of enzalutamide en abirateron.

   iii. Gedocumenteerde prostaatkanker met een van de volgende:

   • Chirurgisch of medisch gecastreerd. De testosteronspiegel hoefde niet te worden gecontroleerd als de deelnemer > 4 maanden operatief was gecastreerd. Bij deelnemers die chemische castratie ondergaan, moeten de testosteronniveaus bij aanvang worden gecontroleerd en moet worden bevestigd dat ze zich in de castratieniveaus bevinden (< 0,5 ng/ml of 1,735 nM). In alle gevallen moest bij deze deelnemers de luteïniserend hormoon-releasing hormoonantagonist/-agonist worden voortgezet.
   • Deelnemers met alleen niet-meetbare botlaesies moeten ziekteprogressie hebben gehad op basis van Prostate Cancer Clinical Trials Working Group met 2 of meer nieuwe laesies of prostaatspecifieke antigeenprogressie hebben gehad voordat ze zich inschreven.

   iv. Bekende schadelijke of vermoede schadelijke kiembaan- of somatische BRCA1/2-mutaties of met gedocumenteerde HRD.

   • Als de HRD- of BRCA1/2-mutatiestatus van archiefweefsel onbekend was of niet eerder was geëvalueerd, moet het archiefweefsel weefselscreening ondergaan hebben met behulp van een gevalideerde diagnostische test om te bepalen of het in aanmerking komt. Als het diagnostische testresultaat HRD-positief was, kwam de deelnemer in aanmerking voor inschrijving in Arm 3.
   • Als archiefmateriaal niet beschikbaar was en de deelnemer een nieuwe tumorbiopsie onderging, dan moest de diagnostische test somatische BRCA1/2-mutatie of HRD-positiviteit aantonen.

   Arm 4: Deelnemers met SCLC in een uitgebreid stadium moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. Minstens 1 en niet meer dan 2 eerdere behandelingen gehad; ii. Minstens 1 eerdere behandelingslijn moet een platinamiddel bevatten

   Arm 5: Deelnemers met humane epidermale groeifactorreceptor-2 (HER2)-negatieve maag- of gastro-oesofageale overgangskanker moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. Kan minstens 1 en niet meer dan 2 eerdere behandelingslijnen hebben gehad

   Arm 6: Deelnemers met lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheelkanker (spierinvasieve blaas, ureter, urethra of nierbekken) moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. Minstens 1 en niet meer dan 2 eerdere behandelingslijnen ontvangen in de setting van een gevorderde of gemetastaseerde ziekte; ii. Minstens 1 eerdere behandelingslijn moet een platinamiddel bevatten

   Arm 7: Deelnemers met gevorderd of gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. Minstens 1 maar niet meer dan 2 behandelingslijnen ontvangen in een gevorderde of gemetastaseerde setting; ii. Minstens 1 eerdere behandeling voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte moet een platinamiddel bevatten; iii. Deelnemers met een bekende schadelijke kiembaan of somatische BRCA1/2-mutatie kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek, zelfs als ze platina-naïef zijn.

   Arm 8: (Opmerking: gesloten voor inschrijving) Deelnemers met gevorderde of gemetastaseerde recidiverende niet-ovariële gynaecologische kankers (endometriumkanker, baarmoederhalskanker en deelnemers met tumoren waarvan bekend is dat ze mismatch repair deficiënt of HRD-positief zijn) moeten aan de volgende criteria hebben voldaan:

   i. Deelnemers met een volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte van ten minste 1 eerdere platinabevattende behandeling in elke behandelingssetting; ii. De medische monitor van de sponsor zou voorafgaand aan de screening tumortypes voor arm 8 goedkeuren.

   • Opmerking: Uitgesloten tumortypen omvatten deelnemers met bot- of wekedelensarcoom; maligniteiten van het centrale zenuwstelsel (CZS); colorectale kanker (behalve microsatellietinstabiliteit - hoge colorectale kanker is toegestaan); huid- of oculair melanoom; hematologische maligniteiten; HER2-negatieve borstkanker zonder BRCA-mutatie; mesothelioom, papillaire, folliculaire, medullaire of Hürthle-cel schildklierkanker; onbekende primaire maligniteit.

4. Deelnemers die werden behandeld met chemotherapie of andere onderzoekstherapieën, indien in aanmerking komend, moeten ten minste 4 weken of ten minste 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is, maar niet minder dan 3 weken) hebben voltooid vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en alle bijwerkingen (AE's) waren ofwel teruggekeerd naar de basislijn of gestabiliseerd.
5. Minstens 2 weken na palliatieve radiotherapie.
6. Deelnemers moeten gearchiveerd tumorweefsel hebben gehad of akkoord gaan met een tumorbiopsie voor mutatie- en biomarkeranalyse, tenzij eerder besproken met de medische monitor van de sponsor of zijn aangewezen persoon (verse tumorbiopten werden aanbevolen bij baseline bij deelnemers met gemakkelijk toegankelijke tumorlaesies en die instemden met de biopsieën) . Deelnemers met ovarium-, eileider-, primaire peritoneale of borstkanker in deel A en alle deelnemers die zijn ingeschreven in deel B moeten ook hebben ingestemd met het verstrekken van vers bloedmonster bij de basislijn voor de evaluatie van BRCA-mutaties en/of bevestiging van eerdere BRCA-resultaten of andere HR-deficiëntiemutaties, zelfs als deze eerder is getest.
7. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben gehad zoals gedefinieerd in RECIST v1.1. Deelnemers met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker en epitheliale, niet-slijmvlieskanker, eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker hebben mogelijk afzonderlijke ziektespecifieke criteria gebruikt.
8. Man of vrouw ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
9. Moet een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 1 hebben gehad.
10. Moet een levensverwachting hebben gehad van ≥ 12 weken.
11. Moet een adequate orgaanfunctie hebben gehad.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn geweest om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek, en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en een negatieve serumzwangerschapstest hebben gehad binnen 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
13. Niet-steriele mannen en hun vrouwelijke partners moeten bereid zijn geweest om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Niet-steriele mannen moeten spermadonatie hebben vermeden tijdens de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na het laatste onderzoeksgeneesmiddel.
14. Vrouwen moeten ermee hebben ingestemd geen borstvoeding te geven vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met eierstokkanker die een platina-resistente/refractaire ziekte hebben, gedefinieerd als progressieve ziekte bij de eerste tumorbeoordeling terwijl ze platina-bevattende chemotherapie kregen.
2. Deelnemer had een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere mAb's.
3. Elke grote operatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
4. Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
5. Deelnemers met toxiciteiten (als gevolg van eerdere antikankertherapie) die niet waren hersteld tot de uitgangswaarde of waren gestabiliseerd, met uitzondering van bijwerkingen die niet als een waarschijnlijk veiligheidsrisico werden beschouwd (bijvoorbeeld alopecia, neuropathie en specifieke laboratoriumafwijkingen).
6. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek.
7. Eerdere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar, behalve lokaal geneesbare niet-melanoom dermatologische kankers die schijnbaar genezen waren, zoals basale of plaveiselcel huidkanker, of carcinoom in situ van de huid, baarmoederhals, borst, blaas of prostaat.

8. Symptomatische CZS-metastase of leptomeningeale ziekte. Opmerking: Magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen en het ruggenmerg op basislijn was vereist voor SCLC-deelnemers die deelnamen aan arm 4 als ze een voorgeschiedenis van CZS-ziekte hadden.

   Opmerking: deelnemers met eerder behandelde CZS-gemetastaseerde ziekte kwamen in aanmerking voor elke arm als CZS-gemetastaseerde ziekte asymptomatisch en klinisch stabiel was en geen corticosteroïden of anticonvulsiva nodig had binnen minimaal 4 weken na inschrijving.

9. Eerdere therapieën gericht op PD-1, geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1) of PARP.

10. Actieve auto-immuunziekten of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die mogelijk zijn teruggevallen.

    Opmerking: deelnemers met de volgende ziekten werden niet uitgesloten en zijn mogelijk overgegaan tot verdere screening:

    1. Gecontroleerde diabetes type I;
    2. Hypothyreoïdie behandeld zonder andere behandeling dan met hormoonvervangende therapie;
    3. Gecontroleerde coeliakie;
    4. Huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijvoorbeeld vitiligo, psoriasis, alopecia);
    5. Elke andere ziekte waarvan niet werd verwacht dat deze zou terugkeren bij afwezigheid van externe uitlokkende factoren.

11. Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereiste binnen 2 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Opmerking: deelnemers die op dit moment een van de volgende steroïdenregimes volgden of hadden gehad, werden niet uitgesloten:

    1. Bijniervervangende steroïden (dosis ≤ 10 mg prednison per dag of equivalent);
    2. Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie;
    3. Korte kuur (≤ 7 dagen) van profylactisch voorgeschreven corticosteroïden (bijvoorbeeld voor contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van een niet-auto-immuunziekte (bijvoorbeeld vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen).
12. Bij ernstige chronische of actieve infecties die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen, waaronder tuberculose-infectie, et cetera.
13. Geschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes, hypertensie, longfibrose, acute longziekten, et cetera.
14. Geschiedenis van niet-virale hepatitis of cirrose.
15. Positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus.
16. Een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus.
17. Geschiedenis van alcoholmisbruik.
18. Onderliggende medische aandoeningen of alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker, ongunstig zou zijn voor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of de verklaring van geneesmiddeltoxiciteit of bijwerkingen zou beïnvloeden; of onvoldoende therapietrouw tijdens het onderzoek volgens het oordeel van de onderzoeker.
19. Onvermogen om orale medicatie (capsules en tabletten) door te slikken zonder de formulering van het product te kauwen, te breken, te pletten, te openen of anderszins te wijzigen. Deelnemers mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben gehad die de opname van pamiparib, een oraal middel, zouden hebben verhinderd.
20. Er was binnen 4 weken (28 dagen) na aanvang van de studietherapie een levend vaccin toegediend.

21. Een van de volgende cardiovasculaire criteria:

    1. Huidig ​​​​bewijs van cardiale ischemie;
    2. Huidige symptomatische longembolie;
    3. acuut myocardinfarct ≤ 6 maanden voor dag 1;
    4. Hartfalen van New York Heart Association Classificatie III of IV ≤ 6 maanden voorafgaand aan Dag 1;
    5. Graad ≥ 2 ventriculaire aritmie ≤ 6 maanden voor dag 1;
    6. Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident binnen 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
22. Gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke of matige cytochroom P450 (CYP)3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren zijn ≤ 10 dagen (of ≤ 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is) vóór dag 1.

Opmerking: er kunnen andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria van toepassing zijn geweest.