Bezpieczeństwo, farmakokinetyka i aktywność przeciwnowotworowa BGB-A317 w połączeniu z BGB-290 u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Uczestnicy dobrowolnie zgodzili się na udział, wyrażając pisemną świadomą zgodę.
2. Musi otrzymać standardową opiekę w podstawowym leczeniu swojej choroby.

3. Uczestnicy, którzy mieli poniżej określone histologicznie potwierdzone nowotwory złośliwe, które przeszły do ​​stadium zaawansowanego lub przerzutowego:

   1. W części A uczestnicy musieli mieć zaawansowany nowotwór, w tym między innymi surowiczego raka jajnika, jajowodu lub otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, potrójnie ujemnego raka piersi, drobnokomórkowego raka płuca (SCLC), pierwotnego raka otrzewnej, oraz każdy nowotwór, który może wykazywać braki w naprawie uszkodzeń DNA, podatny na leczenie inhibitorem PARP lub prawdopodobnie reagujący na bloker PD-1.
   2. W części B uczestnicy rekrutowani do 1 z 8 ramion ekspansji musieli mieć zaawansowane guzy lite następujących typów:

   Ramię 1: Uczestnicy z nawrotowym, wrażliwym na platynę rakiem nabłonkowym o wysokim stopniu złośliwości, nieśluzowym, jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej (EOC) muszą spełniać następujące kryteria:

   I. Musi mieć co najmniej 2 wcześniejsze zabiegi zawierające platynę w dowolnym miejscu leczenia.

   II. Musi mieć nawrotową chorobę wrażliwą na platynę i nie może mieć progresji (według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] v1.1) w ciągu 6 miesięcy od zakończenia ostatniej linii leczenia zawierającej platynę.

   • Uwaga: Uczestnicy mogli otrzymać dodatkową chemioterapię nieopartą na platynie z powodu nawrotu po uprzednim ostatnim schemacie zawierającym platynę, jeśli kryteria wrażliwości na platynę zostały spełnione.

   iii. Ramię 1a: Uczestnicy z nawrotem, wrażliwym na platynę EOC o wysokim stopniu złośliwości, ze znaną lub podejrzewaną szkodliwą mutacją genu podatności na raka piersi 1/2 (BRCA1/2) linii zarodkowej lub somatycznego raka piersi lub z niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD).

   • Jeśli status mutacji HRD lub BRCA1/2 z tkanki archiwalnej był nieznany lub nie został wcześniej oceniony, wówczas tkanka archiwalna musi zostać poddana badaniu przesiewowemu przy użyciu zwalidowanego testu diagnostycznego w celu określenia kwalifikowalności. Jeśli wynik testu diagnostycznego był dodatni pod względem BRCA1/2 lub HRD, uczestnik kwalifikował się do włączenia do Grupy 1a.

   iv. Ramię 1b: Uczestnicy z nawracającym, wrażliwym na platynę EOC wysokiego stopnia, którzy poza tym spełniali powyższe kryteria i byli bez znanych mutacji germinalnych lub somatycznych BRCA1/2 i bez mutacji HRD.

   Ramię 2: Uczestnicy z potrójnie ujemnym rakiem piersi muszą spełniać następujące kryteria:

   I. 0-1 wcześniejszego leczenia zawierającego platynę w dowolnym miejscu leczenia.

   • Uwaga: uczestnicy mogli otrzymać dodatkową terapię po ostatniej linii leczenia zawierającej platynę, jeśli spełnione były inne kryteria kwalifikacji.

   II. Uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej 1 wcześniejsze leczenie, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami.

   iii. Znane szkodliwe lub podejrzewane szkodliwe mutacje linii zarodkowej lub somatyczne BRCA1/2 lub udokumentowana HRD.

   • Jeśli status mutacji HRD lub BRCA1/2 z tkanki archiwalnej był nieznany lub nie został wcześniej oceniony, wówczas tkanka archiwalna musi zostać poddana badaniu przesiewowemu przy użyciu zwalidowanego testu diagnostycznego w celu określenia kwalifikowalności. Jeśli wynik testu diagnostycznego był dodatni w zakresie HRD, uczestnik kwalifikował się do włączenia do Grupy 2.

   • Jeśli archiwalna tkanka nie była dostępna, a uczestnik dostarczył świeżą biopsję guza, wówczas test diagnostyczny musiał wykazać dodatni wynik mutacji somatycznej BRCA1/2 lub HRD.

   Ramię 3: Uczestnicy z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami, w tym między innymi z mutacjami w szlakach rekombinacji homologicznej (HR) i/lub zdefiniowanymi przez algorytmy HRD, którzy muszą spełniać następujące kryteria:

   I. Może być albo wcześniej nieleczony chemioterapią, ale musi być wcześniej leczony octanem abirateronu i/lub enzalutamidem lub mieć wcześniej nie więcej niż 2 linie chemioterapii opartej na taksanach, w tym docetaksel i karbazytaksel. Jeśli docetaksel zastosowano więcej niż jeden raz, uznano to za 1 linię leczenia.

   II. Co najmniej 2 tygodnie od zakończenia wcześniejszego leczenia flutamidem, bikalutamidem i nilutymidem lub enzalutamidem i abirateronem.

   iii. Udokumentowany rak prostaty z jednym z poniższych:

   • Kastracja chirurgiczna lub medyczna. Poziomu testosteronu nie trzeba było sprawdzać, jeśli uczestnik przeszedł kastrację chirurgiczną przez > 4 miesiące. Uczestnicy otrzymujący chemiczną kastrację powinni mieć zbadany poziom testosteronu na początku badania i potwierdzić, że jest na poziomie kastracyjnym (< 0,5 ng/ml lub 1,735 nM). We wszystkich przypadkach u tych uczestników kontynuowano podawanie antagonisty/agonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący.
   • Uczestnicy z jedynie niemierzalnymi zmianami kostnymi musieli wykazywać progresję choroby w oparciu o grupę roboczą ds. badań klinicznych raka gruczołu krokowego z 2 lub więcej nowymi zmianami lub mieli progresję antygenu swoistego dla gruczołu krokowego przed włączeniem.

   iv. Znane szkodliwe lub podejrzewane szkodliwe mutacje linii zarodkowej lub somatyczne BRCA1/2 lub udokumentowana HRD.

   • Jeśli status mutacji HRD lub BRCA1/2 z tkanki archiwalnej był nieznany lub nie został wcześniej oceniony, tkanka archiwalna musiała zostać poddana badaniu przesiewowemu przy użyciu zwalidowanego testu diagnostycznego w celu określenia kwalifikowalności. Jeśli wynik testu diagnostycznego był dodatni w zakresie HRD, uczestnik kwalifikował się do włączenia do Grupy 3.
   • Jeśli archiwalna tkanka nie była dostępna, a uczestnik wykonał świeżą biopsję guza, wówczas test diagnostyczny musiał wykazać obecność mutacji somatycznej BRCA1/2 lub HRD.

   Ramię 4: Uczestnicy z SCLC w zaawansowanym stadium musieli spełniać następujące kryteria:

   I. Otrzymał co najmniej 1 i nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia; II. Co najmniej 1 wcześniejsza linia leczenia musiała zawierać platynę

   Ramię 5: Uczestnicy z rakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego bez receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) muszą spełniać następujące kryteria:

   I. Mógł otrzymać co najmniej 1 i nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia

   Ramię 6: Uczestnicy z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (naciekającym mięśnie pęcherza moczowego, moczowodu, cewki moczowej lub miedniczki nerkowej) muszą spełniać następujące kryteria:

   I. Otrzymał co najmniej 1 i nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami; II. Co najmniej 1 wcześniejsza linia leczenia musiała zawierać platynę

   Ramię 7: Uczestnicy z zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem trzustki muszą spełniać następujące kryteria:

   I. Otrzymano co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 linie leczenia w leczeniu zaawansowanym lub przerzutowym; II. Co najmniej 1 wcześniejsze leczenie choroby zaawansowanej lub z przerzutami musiało zawierać platynę; iii. Uczestnicy ze znaną szkodliwą mutacją germinalną lub somatyczną BRCA1/2 mogą być brani pod uwagę w badaniu, nawet jeśli nie mieli platyny.

   Grupa 8: (Uwaga: rekrutacja zamknięta) Uczestniczki z zaawansowanym lub nawracającym rakiem narządów płciowych innych niż jajnik z przerzutami (rak endometrium, rak szyjki macicy oraz uczestniczki z nowotworami, o których wiadomo, że mają zdolność do naprawy niedopasowanych zasad lub z dodatnim wynikiem HRD) muszą spełniać następujące kryteria:

   I. Uczestnicy z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą w wyniku co najmniej 1 wcześniejszego leczenia zawierającego platynę w dowolnym trybie leczenia; II. Monitor medyczny sponsora zatwierdza typy guzów dla ramienia 8 przed badaniem przesiewowym.

   • Uwaga: wykluczone typy nowotworów obejmowały uczestników z mięsakiem kości lub tkanek miękkich; nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN); rak jelita grubego (z wyjątkiem niestabilności mikrosatelitarnej – rak jelita grubego o wysokim stężeniu jest dozwolony); czerniak skóry lub oka; nowotwory hematologiczne; HER2-ujemny rak piersi bez mutacji BRCA; międzybłoniak, rak brodawkowaty, pęcherzykowy, rdzeniasty lub rak tarczycy z komórek Hürthle'a; nieznany pierwotny nowotwór.

4. Uczestnicy, którzy byli leczeni chemioterapią lub jakąkolwiek eksperymentalną terapią, jeśli kwalifikują się, muszą mieć co najmniej 4 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy, ale nie krótszy niż 3 tygodnie) przed podaniem badanego leku, a wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) powróciły do ​​wartości wyjściowych lub ustabilizowały się.
5. Co najmniej 2 tygodnie od radioterapii paliatywnej.
6. Uczestnicy muszą mieć archiwalną tkankę guza lub wyrazić zgodę na biopsję guza w celu analizy mutacji i biomarkerów, chyba że zostało to wcześniej uzgodnione z monitorem medycznym Sponsora lub osobą przez niego wyznaczoną (świeża biopsja guza była zalecana na początku badania u uczestników z łatwo dostępnymi zmianami nowotworowymi, którzy wyrazili zgodę na biopsje) . Uczestnicy z rakiem jajnika, jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem piersi w części A oraz wszyscy uczestnicy zapisani do części B muszą również wyrazić zgodę na dostarczenie świeżej próbki krwi na początku badania w celu oceny mutacji BRCA i/lub potwierdzenia wcześniejszych wyników BRCA lub inne mutacje niedoboru HR, nawet jeśli był wcześniej testowany.
7. Uczestnicy musieli mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w RECIST v1.1. Uczestnicy z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację i nabłonkowym, nieśluzowym rakiem jajnika, jajowodem lub pierwotnym rakiem otrzewnej mogli stosować odrębne kryteria specyficzne dla choroby.
8. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
9. Musi mieć status sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
10. Musiał mieć oczekiwaną długość życia ≥ 12 tygodni.
11. Musiał mieć odpowiednią funkcję narządów.
12. Kobiety w wieku rozrodczym musiały być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszą dawkę badanego leku (leków).
13. Niesterylni mężczyźni i ich partnerki musieli być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Niesterylni mężczyźni musieli unikać dawstwa nasienia przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim badanym leku.
14. Kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

1. Uczestniczki z rakiem jajnika z chorobą oporną/oporną na platynę, zdefiniowaną jako postępująca choroba podczas pierwszej oceny guza podczas chemioterapii zawierającej platynę.
2. Uczestnik miał historię ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne mAb.
3. Każda poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
4. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.
5. Uczestnicy z toksycznością (w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej), która nie powróciła do wartości wyjściowych lub nie ustabilizowała się, z wyjątkiem AE, których nie uważa się za prawdopodobne zagrożenie bezpieczeństwa (na przykład łysienie, neuropatia i określone nieprawidłowości laboratoryjne).
6. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym.
7. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nieczerniakowych raków skóry, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ skóry, szyjki macicy, piersi, pęcherza moczowego lub prostaty.

8. Objawowe przerzuty do OUN lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Uwaga: Wyjściowe obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego mózgu i rdzenia kręgowego było wymagane od uczestników SCLC włączonych do Grupy 4, jeśli mieli historię choroby OUN.

   Uwaga: Uczestnicy z wcześniej leczoną chorobą przerzutową do OUN kwalifikowali się do dowolnej grupy, jeśli choroba przerzutowa do OUN była bezobjawowa, stabilna klinicznie i nie wymagała kortykosteroidów ani leków przeciwdrgawkowych w ciągu co najmniej 4 tygodni od włączenia.

9. Wcześniejsze terapie ukierunkowane na PD-1, zaprogramowany ligand śmierci 1 (PD-L1) lub PARP.

10. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogły ulec nawrotowi.

    Uwaga: Uczestnicy z następującymi chorobami nie zostali wykluczeni i mogli przejść do dalszych badań przesiewowych:

    1. Kontrolowana cukrzyca typu I;
    2. Niedoczynność tarczycy leczona bez leczenia innego niż hormonalna terapia zastępcza;
    3. Kontrolowana celiakia;
    4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie);
    5. Każda inna choroba, która nie spodziewała się nawrotu w przypadku braku zewnętrznych czynników wyzwalających.

11. Każdy stan, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednikiem) lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 2 tygodni od podania badanego leku.

    Uwaga: Uczestnicy, którzy byli obecnie lub byli na którymkolwiek z następujących schematów sterydowych, nie zostali wykluczeni:

    1. steroid zastępczy nadnerczy (dawka prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub odpowiednik);
    2. Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym;
    3. Krótki cykl (≤ 7 dni) kortykosteroidów przepisywanych profilaktycznie (np. w przypadku alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanu nieautoimmunologicznego (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
12. Z ciężkimi przewlekłymi lub czynnymi infekcjami wymagającymi ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym z zakażeniem gruźlicą itp.
13. Historia śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, zwłóknienia płuc, ostrych chorób płuc itp.
14. Historia niewirusowego zapalenia wątroby lub marskości wątroby.
15. Pozytywny status ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
16. Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
17. Historia nadużywania alkoholu.
18. leżące u podstaw schorzenia lub nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub narkotyków, które w opinii badacza byłyby niekorzystne dla podawania badanego leku lub wpłynęłyby na wyjaśnienie toksyczności leku lub zdarzeń niepożądanych; lub niewystarczające przestrzeganie zaleceń podczas badania zgodnie z oceną badacza.
19. Niezdolność do połykania leków doustnych (kapsułek i tabletek) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innej zmiany składu produktu. Uczestnicy nie powinni mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które wykluczałyby wchłanianie pamiparybu, który był środkiem doustnym.
20. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia badanej terapii.

21. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowo-naczyniowych:

    1. Aktualne dowody niedokrwienia mięśnia sercowego;
    2. Obecna objawowa zatorowość płucna;
    3. Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed 1. dniem;
    4. Niewydolność serca wg klasyfikacji New York Heart Association III lub IV ≤ 6 miesięcy przed 1. dniem;
    5. komorowe zaburzenia rytmu stopnia ≥ 2 ≤ 6 miesięcy przed 1. dniem;
    6. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
22. Stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP)3A lub silnymi induktorami CYP3A ≤ 10 dni (lub ≤ 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed Dniem 1.

Uwaga: zastosowanie mogły mieć inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.