L'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale du BGB-A317 en association avec le BGB-290 chez les participants atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion clés :

1. Les participants ont volontairement accepté de participer en donnant un consentement éclairé écrit.
2. Doit avoir reçu la norme de soins dans le traitement primaire de sa maladie.

3. Les participants qui avaient les tumeurs malignes confirmées histologiquement spécifiées ci-dessous qui avaient progressé vers le stade avancé ou métastatique :

   1. Dans la partie A, les participants doivent avoir eu une malignité avancée, y compris, mais sans s'y limiter, un cancer séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, un cancer du sein triple négatif, un cancer du poumon à petites cellules (SCLC), un cancer péritonéal primaire, et toute tumeur susceptible d'abriter des déficiences de réparation des dommages à l'ADN susceptible d'être traitée avec un inhibiteur de PARP ou susceptible de répondre à un bloqueur de PD-1.
   2. Dans la partie B, les participants recrutés dans 1 des 8 bras d'expansion doivent avoir eu des tumeurs solides avancées des types suivants :

   Groupe 1 : les participants atteints d'un cancer épithélial de haut grade, non mucineux, de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif (COE) récidivant et sensible au platine doivent avoir satisfait aux critères suivants :

   je. Doit avoir eu au moins 2 traitements antérieurs contenant du platine dans n'importe quel cadre de traitement.

   ii. Doit avoir eu une maladie récurrente sensible au platine et ne doit pas avoir progressé (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] v1.1) dans les 6 mois suivant la fin de la dernière ligne de traitement contenant du platine.

   • Remarque : Les participants peuvent avoir reçu une chimiothérapie supplémentaire sans platine en cas de récidive après le dernier traitement contenant du platine si les critères de sensibilité au platine étaient remplis.

   iii. Groupe 1a : participants présentant un COU de haut grade sensible au platine, récidivant, avec des mutations germinales ou somatiques de susceptibilité au cancer du sein 1/2 (BRCA1/2) connues ou suspectées d'être délétères ou présentant un déficit de recombinaison homologue (DRH).

   • Si le statut de mutation HRD ou BRCA1/2 du tissu d'archives était inconnu ou n'avait pas été évalué auparavant, alors le tissu d'archives doit avoir subi un dépistage tissulaire à l'aide d'un test de diagnostic validé pour déterminer l'éligibilité. Si le résultat du test de diagnostic était BRCA1/2 ou HRD positif, le participant était éligible pour l'inscription dans le bras 1a.

   iv. Groupe 1b : participants présentant un COU de haut grade sensible au platine, récidivant, qui répondaient par ailleurs aux critères ci-dessus et étaient sans mutation germinale ou somatique BRCA1/2 connue et sans mutation HRD.

   Bras 2 : Les participantes atteintes d'un cancer du sein triple négatif doivent avoir répondu aux critères suivants :

   je. 0-1 traitement préalable contenant du platine dans n'importe quel cadre de traitement.

   • Remarque : les participants auraient pu recevoir un traitement supplémentaire après la dernière ligne de traitement contenant du platine si les autres critères d'éligibilité étaient remplis.

   ii. Participants ayant reçu au moins 1 traitement antérieur mais pas plus de 3 lignes de traitement antérieures dans le cadre avancé ou métastatique.

   iii. Mutations BRCA1/2 germinales ou somatiques délétères connues ou suspectées ou avec HRD documenté.

   • Si le statut de mutation HRD ou BRCA1/2 du tissu d'archives était inconnu ou n'avait pas été évalué auparavant, alors le tissu d'archives doit avoir subi un dépistage tissulaire à l'aide d'un test de diagnostic validé pour déterminer l'éligibilité. Si le résultat du test de diagnostic était HRD positif, alors le participant était éligible pour l'inscription dans le bras 2.

   • Si les tissus d'archives n'étaient pas disponibles et que le participant soumettait une nouvelle biopsie tumorale, le test de diagnostic devait alors démontrer la mutation somatique BRCA1/2 ou la positivité HRD.

   Groupe 3 : participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, y compris, mais sans s'y limiter, des mutations dans les voies de recombinaison homologue (HR) et/ou définies par des algorithmes HRD, et doivent avoir satisfait aux critères suivants :

   je. Peut être naïf de chimiothérapie, mais doit avoir reçu un traitement antérieur à l'acétate d'abiratérone et/ou à l'enzalutamide, ou n'avoir pas eu auparavant plus de 2 lignes de traitement de chimiothérapie à base de taxane, y compris le docétaxel et le carbazitaxel. Si le docétaxel a été utilisé plus d'une fois, cela a été considéré comme 1 ligne de traitement.

   ii. Au moins 2 semaines depuis la fin d'un traitement antérieur par flutamide, bicalutamide et nilutimide, ou enzalutamide et abiratérone.

   iii. Cancer de la prostate documenté avec l'un des éléments suivants :

   • Castrés chirurgicalement ou médicalement. Les niveaux de testostérone n'avaient pas besoin d'être vérifiés si le participant avait subi une castration chirurgicale pendant > 4 mois. Les participants subissant une castration chimique doivent avoir fait vérifier les niveaux de testostérone au départ et confirmé qu'ils se situent dans les niveaux de castration (< 0,5 ng/mL ou 1,735 nM). Dans tous les cas, l'antagoniste/agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante devait être poursuivi chez ces participants.
   • Les participants présentant uniquement des lésions osseuses non mesurables doivent avoir eu une progression de la maladie basée sur le groupe de travail sur les essais cliniques sur le cancer de la prostate avec 2 nouvelles lésions ou plus ou avoir eu une progression de l'antigène spécifique de la prostate avant l'inscription.

   iv. Mutations BRCA1/2 germinales ou somatiques délétères connues ou suspectées ou avec HRD documenté.

   • Si le statut de mutation HRD ou BRCA1/2 du tissu d'archives était inconnu ou n'avait pas été évalué auparavant, alors le tissu d'archives doit avoir subi un dépistage tissulaire à l'aide d'un test de diagnostic validé pour déterminer l'éligibilité. Si le résultat du test de diagnostic était HRD positif, alors le participant était éligible pour l'inscription dans le bras 3.
   • Si les tissus d'archives n'étaient pas disponibles et que le participant avait subi une biopsie tumorale fraîche, le test de diagnostic devait alors démontrer la mutation somatique BRCA1/2 ou la positivité HRD.

   Bras 4 : les participants atteints d'un CPPC à un stade étendu doivent avoir satisfait aux critères suivants :

   je. A reçu au moins 1 et pas plus de 2 lignes de traitement antérieures ; ii. Au moins 1 ligne de traitement antérieure doit avoir contenu un agent à base de platine

   Groupe 5 : les participants atteints d'un cancer de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne négatif pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) doivent répondre aux critères suivants :

   je. Peut avoir reçu au moins 1 et pas plus de 2 lignes de traitement antérieures

   Groupe 6 : les participants atteints d'un cancer urothélial localement avancé ou métastatique (vessie, uretère, urètre ou bassinet rénal) doivent avoir satisfait aux critères suivants :

   je. A reçu au moins 1 et pas plus de 2 lignes de traitement antérieures dans le cadre d'une maladie avancée ou métastatique ; ii. Au moins 1 ligne de traitement antérieure doit avoir contenu un agent à base de platine

   Bras 7 : les participants atteints d'un adénocarcinome pancréatique avancé ou métastatique doivent avoir satisfait aux critères suivants :

   je. A reçu au moins 1 mais pas plus de 2 lignes de traitement dans un contexte avancé ou métastatique ; ii. Au moins 1 traitement antérieur pour une maladie avancée ou métastatique doit avoir contenu un agent à base de platine ; iii. Les participants présentant une mutation germinale délétère connue ou une mutation somatique BRCA1/2 pourraient être pris en compte pour l'étude même s'ils n'ont jamais reçu de platine.

   Groupe 8 : (Remarque : fermé à l'inscription) Les participants atteints de cancers gynécologiques non ovariens récurrents avancés ou métastatiques (cancer de l'endomètre, cancer du col de l'utérus et participants atteints de tumeurs connues pour être déficientes en réparation des mésappariements ou HRD positifs) doivent avoir satisfait aux critères suivants :

   je. Participants ayant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable à au moins 1 traitement antérieur contenant du platine dans n'importe quel contexte de traitement ; ii. Le moniteur médical du promoteur approuverait les types de tumeurs pour le bras 8 avant le dépistage.

   • Remarque : les types de tumeurs exclus comprenaient les participants atteints d'un sarcome des os ou des tissus mous ; les tumeurs malignes du système nerveux central (SNC); cancer colorectal (sauf si le cancer colorectal à instabilité microsatellite élevée est autorisé); mélanome cutané ou oculaire; hémopathies malignes ; cancer du sein HER2 négatif sans mutation BRCA ; mésothéliome, cancer de la thyroïde papillaire, folliculaire, médullaire ou à cellules de Hürthle ; tumeur maligne primitive inconnue.

4. Les participants qui ont été traités par chimiothérapie ou toute thérapie expérimentale, s'ils sont éligibles, doivent avoir terminé au moins 4 semaines ou au moins 5 demi-vies (la plus longue des deux, mais pas moins de 3 semaines) avant l'administration du médicament à l'étude, et tous les événements indésirables (EI) étaient soit revenus à la ligne de base, soit stabilisés.
5. Au moins 2 semaines après la radiothérapie palliative.
6. Les participants doivent avoir eu des tissus tumoraux d'archives ou accepter une biopsie tumorale pour l'analyse des mutations et des biomarqueurs, sauf discussion préalable avec le moniteur médical du commanditaire ou son délégué (des biopsies tumorales fraîches ont été recommandées au départ chez les participants présentant des lésions tumorales facilement accessibles et qui ont consenti aux biopsies) . Les participants atteints d'un cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope, du péritoine primitif ou du sein dans la partie A et tous les participants inscrits à la partie B doivent également avoir accepté de fournir un échantillon de sang frais au départ pour l'évaluation des mutations BRCA et/ou la confirmation des résultats BRCA antérieurs ou d'autres mutations du déficit en HR, même s'il a déjà été testé.
7. Les participants doivent avoir eu une maladie mesurable telle que définie dans RECIST v1.1. Les participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et d'un cancer épithélial, non mucineux, de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif peuvent avoir utilisé des critères distincts spécifiques à la maladie.
8. Homme ou femme ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
9. Doit avoir eu un statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est ≤ 1.
10. Doit avoir eu une espérance de vie ≥ 12 semaines.
11. Doit avoir eu une fonction organique adéquate.
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir été disposées à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicament expérimental, et avoir eu un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
13. Les hommes non stériles et leurs partenaires féminines doivent avoir été disposés à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicament expérimental. Les hommes non stériles doivent avoir évité le don de sperme pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier médicament à l'étude.
14. Les femmes doivent avoir accepté de ne pas allaiter à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion clés :

1. Participants atteints d'un cancer de l'ovaire qui ont une maladie résistante/réfractaire au platine, définie comme une maladie évolutive lors de la première évaluation de la tumeur tout en recevant une chimiothérapie contenant du platine.
2. Le participant avait des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres mAb.
3. Toute intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude.
4. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou de greffe d'organe.
5. Participants présentant des toxicités (à la suite d'un traitement anticancéreux antérieur) qui n'avaient pas récupéré à la ligne de base ou ne se sont pas stabilisées, à l'exception des EI qui ne sont pas considérés comme un risque probable pour la sécurité (par exemple, alopécie, neuropathie et anomalies de laboratoire spécifiques).
6. Participation simultanée à un autre essai clinique.
7. Malignité antérieure au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers dermatologiques non mélanomes curables localement qui avaient été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou le carcinome in situ de la peau, du col de l'utérus, du sein, de la vessie ou de la prostate.

8. Métastases symptomatiques du SNC ou maladie leptoméningée. Remarque : L'imagerie par résonance magnétique de base du cerveau et de la moelle épinière était requise pour les participants SCLC inscrits dans le bras 4 s'ils avaient des antécédents de maladie du SNC.

   Remarque : Les participants atteints d'une maladie métastatique du SNC précédemment traitée étaient éligibles pour n'importe quel bras si la maladie métastatique du SNC était asymptomatique, cliniquement stable et ne nécessitait pas de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants dans un délai minimum de 4 semaines suivant l'inscription.

9. Traitements antérieurs ciblant PD-1, ligand de mort programmé 1 (PD-L1) ou PARP.

10. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes pouvant avoir rechuté.

    Remarque : Les participants atteints des maladies suivantes n'ont pas été exclus et peuvent avoir procédé à un dépistage plus approfondi :

    1. Diabète de type I contrôlé ;
    2. Hypothyroïdie gérée sans traitement autre que l'hormonothérapie substitutive ;
    3. Maladie cœliaque contrôlée ;
    4. Maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis, alopécie) ;
    5. Toute autre maladie dont on ne s'attendait pas à ce qu'elle se reproduise en l'absence de facteurs déclenchants externes.

11. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou un autre médicament immunosuppresseur dans les 2 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude.

    Remarque : les participants qui suivaient ou avaient suivi l'un des régimes de stéroïdes suivants n'ont pas été exclus :

    1. Stéroïde de remplacement surrénalien (dose ≤ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent);
    2. Corticostéroïde topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal ou inhalé avec une absorption systémique minimale ;
    3. Cure courte (≤ 7 jours) de corticoïdes prescrits à titre prophylactique (par exemple, pour une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'une affection non auto-immune (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact).
12. Avec des infections chroniques ou actives graves nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique, y compris une infection tuberculeuse, etc.
13. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite non infectieuse ou de maladies systémiques non contrôlées, y compris le diabète, l'hypertension, la fibrose pulmonaire, les maladies pulmonaires aiguës, etc.
14. Antécédents d'hépatite non virale ou de cirrhose.
15. Statut positif du virus de l'immunodéficience humaine.
16. Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C.
17. Antécédents d'abus d'alcool.
18. Conditions médicales sous-jacentes ou abus d'alcool ou de drogues ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur, seraient défavorables à l'administration du médicament à l'étude ou affecteraient l'explication de la toxicité du médicament ou des EI ; ou observance insuffisante pendant l'étude selon le jugement de l'investigateur.
19. Incapacité à avaler des médicaments oraux (capsules et comprimés) sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou autrement modifier la formulation du produit. Les participants ne devaient pas avoir eu de maladies gastro-intestinales qui auraient empêché l'absorption du pamiparib, qui était un agent oral.
20. Avait reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines (28 jours) suivant le début du traitement à l'étude.

21. L'un des critères cardiovasculaires suivants :

    1. Preuve actuelle d'ischémie cardiaque ;
    2. Embolie pulmonaire symptomatique actuelle ;
    3. Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant le jour 1 ;
    4. Insuffisance cardiaque de classification III ou IV de la New York Heart Association ≤ 6 mois avant le jour 1 ;
    5. Arythmie ventriculaire de grade ≥ 2 ≤ 6 mois avant le jour 1 ;
    6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose des médicaments à l'étude.
22. Utilisation ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A ou des inducteurs puissants du CYP3A ≤ 10 jours (ou ≤ 5 demi-vies, selon la plus courte) avant le jour 1.

Remarque : D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.