Sikkerheten, farmakokinetikken og antitumoraktiviteten til BGB-A317 i kombinasjon med BGB-290 hos deltakere med avanserte solide svulster

Viktige inkluderingskriterier:

1. Deltakerne samtykket frivillig til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke.
2. Må ha mottatt standardbehandling i den primære behandlingen av sin sykdom.

3. Deltakere som hadde følgende spesifiserte histologisk bekreftede maligniteter som hadde utviklet seg til avansert eller metastatisk stadium:

   1. I del A må deltakerne ha hatt en avansert malignitet, inkludert men ikke begrenset til høygradig serøs kreft i eggstokken, egglederen eller bukhinnen, trippel negativ brystkreft, småcellet lungekreft (SCLC), primær peritoneal kreft, og enhver svulst som sannsynligvis har DNA-skadereparasjonsmangler som er mottakelig for behandling med en PARP-hemmer eller som sannsynligvis vil reagere på en PD-1-blokker.
   2. I del B må deltakerne rekruttert til 1 av de 8 ekspansjonsarmene ha hatt avanserte solide svulster av følgende typer:

   Arm 1: Deltakere med tilbakefall, platinasensitiv høygradig epitelkreft, ikke-slimhinnekreft, eggstokkreft, eggleder eller primær peritonealkreft (EOC) må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. Må ha hatt minst 2 tidligere platinaholdige behandlinger i alle behandlingsmiljøer.

   ii. Må ha hatt platinasensitiv tilbakevendende sykdom og må ikke ha progrediert (i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1-kriterier) innen 6 måneder etter fullføring av den siste platinaholdige behandlingslinjen.

   • Merk: Deltakerne kan ha mottatt ytterligere ikke-platinabasert kjemoterapi for tilbakefall etter forrige siste platinaholdige regime dersom kriteriene for platinasensitivitet var oppfylt.

   iii. Arm 1a: Deltakere med residiverende, platinasensitiv høygradig EOC med enten kjent skadelig eller mistenkt skadelig kimlinje eller somatisk brystkreftfølsomhetsgen 1/2 (BRCA1/2) mutasjoner eller med homolog rekombinasjonsmangel (HRD).

   • Hvis HRD- eller BRCA1/2-mutasjonsstatus fra arkivvev var ukjent eller ikke hadde blitt evaluert tidligere, må arkivvevet ha gjennomgått vevsscreening ved hjelp av en validert diagnostisk test for å fastslå kvalifisering. Hvis det diagnostiske testresultatet var BRCA1/2 eller HRD-positivt, var deltakeren kvalifisert for registrering i arm 1a.

   iv. Arm 1b: Deltakere med residiverende, platinasensitiv høygradig EOC som ellers oppfylte kriteriene ovenfor og var uten kjente kimlinje- eller somatiske BRCA1/2-mutasjoner og uten HRD-mutasjon.

   Arm 2: Deltakere med trippel negativ brystkreft må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. 0-1 tidligere platinaholdig behandling i alle behandlingsmiljøer.

   • Merk: Deltakerne kunne ha fått tilleggsterapi etter den siste platinaholdige behandlingslinjen hvis de andre kvalifikasjonskriteriene var oppfylt.

   ii. Deltakere som har mottatt minst 1 tidligere behandling, men ikke mer enn 3 tidligere behandlingslinjer i avansert eller metastatisk setting.

   iii. Kjente skadelige eller mistenkt skadelige kimlinje- eller somatiske BRCA1/2-mutasjoner eller med dokumentert HRD.

   • Hvis HRD- eller BRCA1/2-mutasjonsstatus fra arkivvev var ukjent eller ikke hadde blitt evaluert tidligere, må arkivvevet ha gjennomgått vevsscreening ved hjelp av en validert diagnostisk test for å fastslå kvalifisering. Hvis det diagnostiske testresultatet var HRD-positivt, var deltakeren kvalifisert for registrering i arm 2.

   • Hvis arkivvev ikke var tilgjengelig og deltakeren sendte inn en ny tumorbiopsi, var den diagnostiske testen nødvendig for å demonstrere somatisk BRCA1/2-mutasjon eller HRD-positivitet.

   Arm 3: Deltakere med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, inkludert, men ikke begrenset til, mutasjoner i homologe rekombinasjonsveier (HR) og/eller definert av HRD-algoritmer, og må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. Kan enten være kjemoterapi-naiv, men må ha fått behandling med abirateronacetat og/eller enzalutamid tidligere, eller ikke tidligere ha hatt mer enn 2 taksanbaserte kjemoterapibehandlingslinjer, inkludert docetaxel og karbazitaxel. Hvis docetaxel ble brukt mer enn én gang, ble dette ansett som én behandlingslinje.

   ii. Minst 2 uker siden avsluttet tidligere behandling med flutamid, bicalutamid og nilutimid, eller enzalutamid og abirateron.

   iii. Dokumentert prostatakreft med ett av følgende:

   • Kirurgisk eller medisinsk kastrert. Testosteronnivået trengte ikke kontrolleres dersom deltakeren hadde gjennomgått kirurgisk kastrering i > 4 måneder. Deltakere som mottok kjemisk kastrering skulle ha fått testosteronnivået kontrollert ved baseline og bekreftet å være i kastratnivåene (< 0,5 ng/ml eller 1,735 nM). I alle tilfeller skulle den luteiniserende hormonfrigjørende hormonantagonisten/agonisten videreføres hos disse deltakerne.
   • Deltakere med kun ikke-målbare beinlesjoner må ha hatt sykdomsprogresjon basert på Prostate Cancer Clinical Trials Working Group med 2 eller flere nye lesjoner eller ha hatt prostataspesifikk antigenprogresjon før påmelding.

   iv. Kjente skadelige eller mistenkt skadelige kimlinje- eller somatiske BRCA1/2-mutasjoner eller med dokumentert HRD.

   • Hvis HRD- eller BRCA1/2-mutasjonsstatus fra arkivvev var ukjent eller ikke hadde blitt evaluert tidligere, må arkivvevet ha gjennomgått vevsscreening ved bruk av en validert diagnostisk test for å fastslå kvalifisering. Hvis det diagnostiske testresultatet var HRD-positivt, var deltakeren kvalifisert for registrering i arm 3.
   • Hvis arkivvev ikke var tilgjengelig og deltakeren tok en ny tumorbiopsi, var den diagnostiske testen nødvendig for å demonstrere somatisk BRCA1/2-mutasjon eller HRD-positivitet.

   Arm 4: Deltakere med omfattende sykdom SCLC må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. Mottatt minst 1 og ikke mer enn 2 tidligere behandlingslinjer; ii. Minst 1 tidligere behandlingslinje må ha inneholdt et platinamiddel

   Arm 5: Deltakere med human epidermal vekstfaktor reseptor-2 (HER2)-negativ gastrisk eller gastroøsofageal kreft må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. Kan ha mottatt minst 1 og ikke mer enn 2 tidligere behandlingslinjer

   Arm 6: Deltakere med lokalt avansert eller metastatisk urotelial (muskelinvasiv blære, urinleder, urinrør eller nyrebekken) kreft må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. Mottatt minst 1 og ikke mer enn 2 tidligere behandlingslinjer i avansert eller metastatisk sykdom; ii. Minst 1 tidligere behandlingslinje må ha inneholdt et platinamiddel

   Arm 7: Deltakere med avansert eller metastatisk pankreasadenokarsinom må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. Mottatt minst 1 men ikke mer enn 2 behandlingslinjer i enten avansert eller metastatisk setting; ii. Minst 1 tidligere behandling for avansert eller metastatisk sykdom må ha inneholdt et platinamiddel; iii. Deltakere med kjent skadelig kimlinje eller somatisk BRCA1/2-mutasjon kan vurderes for studien selv om de er platinanaive.

   Arm 8: (Merk: Stengt for påmelding) Deltakere med avansert eller metastatisk tilbakevendende ikke-ovarie gynekologisk kreft (endometriekreft, kreft i livmorhalsen og deltakere med svulster som er kjent for å være mangelfulle eller HRD-positive) må ha oppfylt følgende kriterier:

   Jeg. Deltakere med fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom fra minst 1 tidligere platinaholdig behandling i en hvilken som helst behandlingssetting; ii. Sponsorens medisinske monitor vil godkjenne tumortyper for arm 8 før screening.

   • Merk: Ekskluderte tumortyper inkluderte deltakere med bein- eller bløtvevssarkom; maligniteter i sentralnervesystemet (CNS); tykktarmskreft (unntatt mikrosatellitt-ustabilitet - høy kolorektal kreft er tillatt); kutant eller okulært melanom; hematologiske maligniteter; HER2-negativ brystkreft uten BRCA-mutasjon; mesothelioma, papillær, follikulær, medullær eller Hürthle-celle skjoldbruskkjertelkreft; ukjent primær malignitet.

4. Deltakere som ble behandlet med kjemoterapi eller andre undersøkelsesterapier, hvis de er kvalifisert, må ha fullført minst 4 uker eller minst 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst, men ikke mindre enn 3 uker) før administrasjonen av studiemedikamentet, og alle bivirkninger (AE) hadde enten returnert til baseline eller stabilisert seg.
5. Minst 2 uker fra palliativ strålebehandling.
6. Deltakerne må ha hatt arkivert tumorvev eller godta en tumorbiopsi for mutasjons- og biomarkøranalyse, med mindre dette tidligere er diskutert med sponsorens medisinske monitor eller dens utpekte (ferske tumorbiopsier ble anbefalt ved baseline hos deltakere med lett tilgjengelige tumorlesjoner og som samtykket til biopsiene) . Deltakere med ovarie-, eggleder-, primær peritoneal- eller brystkreft i del A og alle deltakere som er registrert i del B må også ha samtykket i å gi frisk blodprøve ved baseline for evaluering av BRCA-mutasjoner og/eller bekreftelse av tidligere BRCA-resultater eller andre HR-mangelmutasjoner, selv om det tidligere ble testet.
7. Deltakerne må ha hatt målbar sykdom som definert i RECIST v1.1. Deltakere med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft og epitelkreft, ikke-slimhinnekreft, eggstokkreft, egglederkreft eller primær bukhinnekreft kan ha brukt separate sykdomsspesifikke kriterier.
8. Mann eller kvinne ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
9. Må ha hatt resultatstatus for Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
10. Må ha hatt forventet levealder ≥ 12 uker.
11. Må ha hatt tilstrekkelig organfunksjon.
12. Kvinner i fertil alder må ha vært villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet, og i minst 6 måneder etter siste dose med undersøkelsesmiddel, og ha hatt en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikament(er).
13. Ikke-sterile menn og deres kvinnelige partnere må ha vært villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet og i minst 6 måneder etter siste dose med undersøkelsesmiddel. Ikke-sterile menn må ha unngått sæddonasjon i løpet av studien og i minst 6 måneder etter siste studiemedisin.
14. Kvinner må ha samtykket til ikke å amme fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i 6 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

Nøkkelekskluderingskriterier:

1. Deltakere med eggstokkreft som har platinaresistent/refraktær sykdom, definert som progressiv sykdom ved første tumorvurdering mens de får platinaholdig kjemoterapi.
2. Deltakeren hadde en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre mAbs.
3. Enhver større operasjon innen 28 dager før første dose av studiemedikamenter.
4. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.
5. Deltakere med toksisitet (som et resultat av tidligere kreftbehandling) som ikke hadde kommet seg til baseline eller stabilisert seg, bortsett fra bivirkninger som ikke ble ansett som en sannsynlig sikkerhetsrisiko (for eksempel alopecia, nevropati og spesifikke laboratorieavvik).
6. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie.
7. Tidligere malignitet i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra lokalt kurerbare ikke-melanom dermatologiske kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i hud, livmorhals, bryst, blære eller prostata.

8. Symptomatisk CNS-metastase eller leptomeningeal sykdom. Merk: Baseline magnetisk resonansavbildning av hjernen og ryggmargen var nødvendig for SCLC-deltakere registrert i arm 4 hvis de hadde en historie med CNS-sykdom.

   Merk: Deltakere med tidligere behandlet CNS-metastatisk sykdom var kvalifisert for hvilken som helst arm hvis CNS-metastatisk sykdom var asymptomatisk, klinisk stabil og ikke trengte kortikosteroider eller antikonvulsiva innen minimum 4 uker etter registrering.

9. Tidligere terapier rettet mot PD-1, programmert dødsligand 1 (PD-L1) eller PARP.

10. Aktive autoimmune sykdommer eller historie med autoimmune sykdommer som kan ha fått tilbakefall.

    Merk: Deltakere med følgende sykdommer ble ikke ekskludert og kan ha gått videre til ytterligere screening:

    1. Kontrollert type I diabetes;
    2. Hypotyreose behandlet uten annen behandling enn med hormonbehandling;
    3. Kontrollert cøliaki;
    4. Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (for eksempel vitiligo, psoriasis, alopecia);
    5. Enhver annen sykdom som ikke var forventet å gjenta seg i fravær av eksterne utløsende faktorer.

11. Enhver tilstand som krevde systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv medisin innen 2 uker etter administrering av studiemedikamentet.

    Merk: Deltakere som for øyeblikket eller tidligere hadde vært på noen av følgende steroidregimer ble ikke ekskludert:

    1. Adrenal erstatningssteroid (dose ≤ 10 mg daglig prednison eller tilsvarende);
    2. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhalasjonskortikosteroid med minimal systemisk absorpsjon;
    3. Kort kur (≤ 7 dager) med kortikosteroid foreskrevet profylaktisk (for eksempel for kontrastfargeallergi) eller for behandling av en ikke-autoimmun tilstand (for eksempel forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen).
12. Ved alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner som krever systemisk antibakteriell, soppdrepende eller antiviral behandling, inkludert tuberkuloseinfeksjon, et cetera.
13. Anamnese med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs pneumonitt eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert diabetes, hypertensjon, lungefibrose, akutte lungesykdommer, et cetera.
14. Anamnese med ikke-viral hepatitt eller cirrhose.
15. Positiv status for humant immunsviktvirus.
16. En kjent historie med hepatitt B-virus eller hepatitt C-virusinfeksjon.
17. Historie om alkoholmisbruk.
18. Underliggende medisinske tilstander eller alkohol- eller narkotikamisbruk eller avhengighet som etter etterforskerens mening ville være ugunstig for administrering av studiemedikament eller påvirke forklaringen av narkotikatoksisitet eller bivirkninger; eller utilstrekkelig etterlevelse under studien i henhold til etterforskerens vurdering.
19. Manglende evne til å svelge orale medisiner (kapsler og tabletter) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre produktformuleringen. Deltakerne skal ikke ha hatt gastrointestinale sykdommer som ville ha utelukket absorpsjon av pamiparib, som var et oralt middel.
20. Hadde fått en levende vaksine innen 4 uker (28 dager) etter oppstart av studieterapi.

21. Noen av følgende kardiovaskulære kriterier:

    1. Nåværende bevis på hjerteiskemi;
    2. Nåværende symptomatisk lungeemboli;
    3. Akutt hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før dag 1;
    4. Hjertesvikt av New York Heart Association Classification III eller IV ≤ 6 måneder før dag 1;
    5. Grad ≥ 2 ventrikulær arytmi ≤ 6 måneder før dag 1;
    6. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før første dose av studiemedikamenter.
22. Bruk eller hadde forventet behov for mat eller legemidler kjent for å være sterke eller moderate cytokrom P450 (CYP)3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer ≤ 10 dager (eller ≤ 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før dag 1.

Merk: Andre protokolldefinerte inkluderings-/ekskluderingskriterier kan ha vært gjeldende.