Säkerheten, farmakokinetiken och antitumöraktiviteten hos BGB-A317 i kombination med BGB-290 hos deltagare med avancerade solida tumörer

Viktiga inkluderingskriterier:

1. Deltagare gick frivilligt med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke.
2. Måste ha fått standardvård i den primära behandlingen av sin sjukdom.

3. Deltagare som hade nedan angivna histologiskt bekräftade maligniteter som hade utvecklats till det avancerade eller metastaserande stadiet:

   1. I del A måste deltagarna ha haft en avancerad malignitet, inklusive men inte begränsat till höggradig serös cancer i äggstockarna, äggledaren eller bukhinnan, trippelnegativ bröstcancer, småcellig lungcancer (SCLC), primär peritonealcancer, och varje tumör som sannolikt kommer att hysa DNA-skada reparationsbrister som är mottagliga för behandling med en PARP-hämmare eller sannolikt svarar mot en PD-1-blockerare.
   2. I del B måste deltagarna som rekryterats till 1 av de 8 expansionsarmarna ha haft avancerade solida tumörer av följande typer:

   Arm 1: Deltagare med recidiverande, platinakänslig höggradig epitelcancer, icke-mucinös, äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer (EOC) måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. Måste ha genomgått minst 2 tidigare platina-innehållande behandlingar i någon behandlingsmiljö.

   ii. Måste ha haft platinakänslig återkommande sjukdom och får inte ha fortskridit (genom kriteriet Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1-kriterier) inom 6 månader efter det att den sista platina-innehållande behandlingslinjen avslutats.

   • Obs: Deltagarna kan ha fått ytterligare icke-platinabaserad kemoterapi för återfall efter föregående sista platina-innehållande regim om kriterierna för platinakänslighet uppfylldes.

   iii. Arm 1a: Deltagare med återfallande, platinakänslig höggradig EOC med antingen känd skadlig eller misstänkt skadlig könslinje eller somatisk bröstcancermottaglighetsgen 1/2 (BRCA1/2) mutationer eller med homolog rekombinationsbrist (HRD).

   • Om HRD- eller BRCA1/2-mutationsstatus från arkivvävnad var okänd eller inte hade utvärderats tidigare, måste arkivvävnaden ha genomgått vävnadsscreening med ett validerat diagnostiskt test för att fastställa lämplighet. Om det diagnostiska testresultatet var BRCA1/2 eller HRD-positivt, var deltagaren kvalificerad för inskrivning i arm 1a.

   iv. Arm 1b: Deltagare med recidiverande, platinakänslig höggradig EOC som i övrigt uppfyllde ovanstående kriterier och var utan kända könsceller eller somatiska BRCA1/2-mutationer och utan HRD-mutation.

   Arm 2: Deltagare med trippelnegativ bröstcancer måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. 0-1 tidigare platina-innehållande behandling i valfri behandlingsmiljö.

   • Notera: deltagarna kunde ha fått ytterligare terapi efter den sista platina-innehållande behandlingslinjen om de andra behörighetskriterierna uppfylldes.

   ii. Deltagare som fått minst 1 tidigare behandling men inte mer än 3 tidigare behandlingslinjer i avancerad eller metastaserad miljö.

   iii. Kända skadliga eller misstänkta skadliga könsceller eller somatiska BRCA1/2-mutationer eller med dokumenterad HRD.

   • Om HRD- eller BRCA1/2-mutationsstatus från arkivvävnad var okänd eller inte hade utvärderats tidigare, måste arkivvävnaden ha genomgått vävnadsscreening med ett validerat diagnostiskt test för att fastställa lämplighet. Om det diagnostiska testresultatet var HRD-positivt var deltagaren kvalificerad för inskrivning i arm 2.

   • Om arkivvävnad inte var tillgänglig och deltagaren lämnade in en ny tumörbiopsi, behövde det diagnostiska testet för att påvisa somatisk BRCA1/2-mutation eller HRD-positivitet.

   Arm 3: Deltagare med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer, inklusive men inte begränsat till mutationer i homologa rekombinationsvägar (HR) och/eller definierade av HRD-algoritmer, och måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. Kan vara antingen kemoterapinaiv, men måste ha fått behandling med abirateronacetat och/eller enzalutamid tidigare, eller inte tidigare ha haft mer än 2 taxanbaserade kemoterapilinjer, inklusive docetaxel och karbazitaxel. Om docetaxel användes mer än en gång ansågs detta vara en behandlingslinje.

   ii. Minst 2 veckor efter avslutad tidigare behandling med flutamid, bicalutamid och nilutimid, eller enzalutamid och abirateron.

   iii. Dokumenterad prostatacancer med något av följande:

   • Kirurgiskt eller medicinskt kastrerad. Testosteronnivåerna behövde inte kontrolleras om deltagaren hade genomgått kirurgisk kastration i > 4 månader. Deltagare som får kemisk kastrering borde ha fått testosteronnivåer kontrollerade vid baslinjen och bekräftats vara i kastratnivåerna (< 0,5 ng/ml eller 1,735 nM). I samtliga fall skulle den luteiniserande hormonfrisättande hormonantagonisten/agonisten fortsätta hos dessa deltagare.
   • Deltagare med endast icke-mätbara benskador måste ha haft sjukdomsprogression baserat på Prostate Cancer Clinical Trials Working Group med 2 eller fler nya lesioner eller ha haft prostataspecifik antigenprogression före inskrivningen.

   iv. Kända skadliga eller misstänkta skadliga könsceller eller somatiska BRCA1/2-mutationer eller med dokumenterad HRD.

   • Om HRD- eller BRCA1/2-mutationsstatus från arkivvävnad var okänd eller inte hade utvärderats tidigare, måste arkivvävnaden ha genomgått vävnadsscreening med ett validerat diagnostiskt test för att fastställa lämplighet. Om det diagnostiska testresultatet var HRD-positivt, var deltagaren berättigad till inskrivning i arm 3.
   • Om arkivvävnad inte var tillgänglig och deltagaren gjorde en ny tumörbiopsi, behövde det diagnostiska testet för att påvisa somatisk BRCA1/2-mutation eller HRD-positivitet.

   Arm 4: Deltagare med SCLC i omfattande stadium av sjukdomen måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. Mottagit minst 1 och inte mer än 2 tidigare behandlingslinjer; ii. Minst en tidigare behandlingslinje måste ha innehållit ett platinamedel

   Arm 5: Deltagare med human epidermal tillväxtfaktorreceptor-2 (HER2)-negativ gastrisk eller gastroesofageal junctioncancer måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. Kan ha fått minst 1 och högst 2 tidigare behandlingslinjer

   Arm 6: Deltagare med lokalt avancerad eller metastaserad urotelcancer (muskelinvasiv urinblåsa, urinledare, urinrör eller njurbäcken) måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. Mottagit minst 1 och högst 2 tidigare behandlingslinjer vid avancerad eller metastaserad sjukdom; ii. Minst en tidigare behandlingslinje måste ha innehållit ett platinamedel

   Arm 7: Deltagare med avancerad eller metastaserad pankreasadenokarcinom måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. Mottagit minst 1 men inte mer än 2 behandlingslinjer i antingen avancerad eller metastaserande miljö; ii. Minst 1 tidigare behandling för avancerad eller metastaserande sjukdom måste ha innehållit ett platinamedel; iii. Deltagare med känd skadlig könslinje eller somatisk BRCA1/2-mutation kan övervägas för studien även om platinanaiva är.

   Arm 8: (Obs: Stängt för inskrivning) Deltagare med avancerad eller metastaserad återkommande icke-äggstockscancer gynekologisk cancer (endometriecancer, cancer i livmoderhalsen och deltagare med tumörer som är kända för att vara bristfälliga eller HRD-positiva) måste ha uppfyllt följande kriterier:

   i. Deltagare med ett fullständigt svar, partiellt svar eller stabil sjukdom från minst 1 tidigare platina-innehållande behandling i någon behandlingsmiljö; ii. Sponsorns medicinska monitor skulle godkänna tumörtyper för arm 8 före screening.

   • Obs: Exkluderade tumörtyper inkluderade deltagare med ben- eller mjukdelssarkom; maligniteter i centrala nervsystemet (CNS); kolorektal cancer (förutom mikrosatellitinstabilitet - hög kolorektal cancer är tillåten); kutant eller okulärt melanom; hematologiska maligniteter; HER2-negativ bröstcancer utan BRCA-mutation; mesoteliom, papillär, follikulär, medullär eller Hürthle-cellsköldkörtelcancer; okänd primär malignitet.

4. Deltagare som behandlats med kemoterapi eller någon undersökningsterapi, om de är kvalificerade, måste ha avslutat minst 4 veckor eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre, men inte mindre än 3 veckor) före administreringen av studieläkemedlet och alla biverkningar (AE) hade antingen återgått till baslinjen eller stabiliserats.
5. Minst 2 veckor från palliativ strålbehandling.
6. Deltagarna måste ha haft arkiverad tumörvävnad eller samtycka till en tumörbiopsi för mutations- och biomarköranalys såvida de inte tidigare diskuterats med sponsorns medicinska monitor eller dess utsedda (färska tumörbiopsier rekommenderades vid baslinjen hos deltagare med lättillgängliga tumörskador och som samtyckte till biopsierna) . Deltagare med äggstocks-, äggledar-, primär peritoneal- eller bröstcancer i del A och alla deltagare som är inskrivna i del B måste också ha samtyckt till att ge färskt blodprov vid baslinjen för utvärdering av BRCA-mutationer och/eller bekräftelse av tidigare BRCA-resultat eller andra HR-bristmutationer, även om det tidigare testats.
7. Deltagarna måste ha haft en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST v1.1. Deltagare med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer och epitel-, icke-mucinös, äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer kan ha använt separata sjukdomsspecifika kriterier.
8. Man eller kvinna ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
9. Måste ha haft en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 1.
10. Måste ha haft en förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
11. Måste ha haft tillräcklig organfunktion.
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha varit villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under studiens varaktighet och i minst 6 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet och ha haft ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
13. Icke-sterila män och deras kvinnliga partner måste ha varit villiga att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel under hela studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. Icke-sterila män måste ha undvikit spermiedonation under hela studien och i minst 6 månader efter det senaste studieläkemedlet.
14. Kvinnor måste ha gått med på att inte amma från och med screening och under hela studieperioden och under 6 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

Viktiga uteslutningskriterier:

1. Deltagare med äggstockscancer som har platinaresistent/refraktär sjukdom, definierad som progressiv sjukdom vid den första tumörbedömningen samtidigt som de får platinainnehållande kemoterapi.
2. Deltagaren hade en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra mAbs.
3. Varje större operation inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedel.
4. Tidigare allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.
5. Deltagare med toxicitet (som ett resultat av tidigare anticancerterapi) som inte hade återhämtat sig till baslinjen eller stabiliserats, förutom biverkningar som inte ansågs vara en trolig säkerhetsrisk (till exempel alopeci, neuropati och specifika laboratorieavvikelser).
6. Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning.
7. Tidigare malignitet under de senaste 2 åren med undantag för lokalt botade icke-melanom dermatologiska cancerformer som uppenbarligen hade botts, såsom basal- eller skivepitelcancer eller hudcancer in situ i hud, livmoderhals, bröst, urinblåsa eller prostata.

8. Symtomatisk CNS-metastas eller leptomeningeal sjukdom. Obs: Baslinjemagnetisk resonanstomografi av hjärnan och ryggmärgen krävdes för SCLC-deltagare inskrivna i arm 4 om de hade en historia av CNS-sjukdom.

   Obs: Deltagare med tidigare behandlad CNS-metastaserande sjukdom var berättigade till vilken arm som helst om CNS-metastaserande sjukdom var asymtomatisk, kliniskt stabil och inte behövde kortikosteroider eller antikonvulsiva medel inom minst 4 veckor efter inskrivningen.

9. Tidigare terapier riktade mot PD-1, programmerad dödsligand 1 (PD-L1) eller PARP.

10. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar som kan ha återkommit.

    Obs: Deltagare med följande sjukdomar uteslöts inte och kan ha gått vidare till ytterligare screening:

    1. kontrollerad typ I-diabetes;
    2. Hypotyreos hanteras utan annan behandling än med hormonersättningsterapi;
    3. kontrollerad celiaki;
    4. Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (till exempel vitiligo, psoriasis, alopeci);
    5. Någon annan sjukdom som inte förväntades återkomma i frånvaro av yttre utlösande faktorer.

11. Alla tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv medicin inom 2 veckor efter administrering av studieläkemedlet.

    Obs: Deltagare som för närvarande eller tidigare har varit på någon av följande steroidkurer exkluderades inte:

    1. Binjurersättningssteroid (dos ≤ 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande);
    2. Topikal, okulär, intraartikulär, intranasal eller inhalationskortikosteroid med minimal systemisk absorption;
    3. Kort kur (≤ 7 dagar) av kortikosteroid föreskriven profylaktiskt (till exempel för kontrastfärgsallergi) eller för behandling av ett icke-autoimmunt tillstånd (till exempel fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen).
12. Med svåra kroniska eller aktiva infektioner som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling, inklusive tuberkulosinfektion, et cetera.
13. Historik med interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive diabetes, högt blodtryck, lungfibros, akuta lungsjukdomar, et cetera.
14. Historik av icke-viral hepatit eller cirros.
15. Positiv human immunbristvirusstatus.
16. En känd historia av hepatit B-virus eller hepatit C-virusinfektion.
17. Historia om alkoholmissbruk.
18. Underliggande medicinska tillstånd eller alkohol- eller drogmissbruk eller beroende som, enligt utredarens åsikt, skulle vara ogynnsamt för administrering av studieläkemedlet eller påverka förklaringen av drogtoxicitet eller biverkningar; eller otillräcklig efterlevnad under studien enligt utredarens bedömning.
19. Oförmåga att svälja orala mediciner (kapslar och tabletter) utan att tugga, bryta, krossa, öppna eller på annat sätt ändra produktformuleringen. Deltagarna borde inte ha haft gastrointestinala sjukdomar som skulle ha uteslutit absorptionen av pamiparib, som var ett oralt medel.
20. Hade administrerats ett levande vaccin inom 4 veckor (28 dagar) efter påbörjad studieterapi.

21. Något av följande kardiovaskulära kriterier:

    1. Aktuella tecken på hjärtischemi;
    2. Aktuell symptomatisk lungemboli;
    3. Akut hjärtinfarkt ≤ 6 månader före dag 1;
    4. Hjärtsvikt av New York Heart Association Classification III eller IV ≤ 6 månader före dag 1;
    5. Grad ≥ 2 ventrikulär arytmi ≤ 6 månader före dag 1;
    6. Historik av cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före första dosen av studieläkemedel.
22. Använd eller hade förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända för att vara starka eller måttliga cytokrom P450 (CYP)3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare ≤ 10 dagar (eller ≤ 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) före dag 1.

Obs: Andra protokolldefinierade kriterier för inkludering/uteslutning kan ha tillämpats.