La seguridad, farmacocinética y actividad antitumoral de BGB-A317 en combinación con BGB-290 en participantes con tumores sólidos avanzados

Criterios clave de inclusión:

1. Los participantes aceptaron voluntariamente participar dando su consentimiento informado por escrito.
2. Debe haber recibido el estándar de atención en el tratamiento primario de su enfermedad.

3. Participantes que tenían las neoplasias malignas confirmadas histológicamente especificadas a continuación que habían progresado a la etapa avanzada o metastásica:

   1. En la Parte A, los participantes deben haber tenido una neoplasia maligna avanzada, que incluye, entre otros, cáncer seroso de alto grado de ovario, trompa de Falopio o peritoneo, cáncer de mama triple negativo, cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), cáncer peritoneal primario, y cualquier tumor que probablemente albergue deficiencias en la reparación de daños en el ADN susceptible de tratamiento con un inhibidor de PARP o que probablemente responda a un bloqueador de PD-1.
   2. En la Parte B, los participantes reclutados para 1 de los 8 brazos de expansión deben haber tenido tumores sólidos avanzados de los siguientes tipos:

   Grupo 1: los participantes con cáncer epitelial de alto grado, no mucinoso, de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario (COE) recidivante y sensible al platino deben haber cumplido con los siguientes criterios:

   i. Debe haber tenido al menos 2 tratamientos previos que contengan platino en cualquier entorno de tratamiento.

   ii. Debe haber tenido una enfermedad recurrente sensible al platino y no debe haber progresado (según los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1) dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la última línea de tratamiento que contiene platino.

   • Nota: los participantes pueden haber recibido quimioterapia adicional sin platino para la recurrencia después del último régimen anterior que contenía platino si se cumplieron los criterios de sensibilidad al platino.

   iii. Grupo 1a: Participantes con COE de alto grado sensible al platino recidivante con mutaciones somáticas o germinales de susceptibilidad al cáncer de mama 1/2 (BRCA1/2) nocivas conocidas o sospechosas de ser nocivas o con deficiencia de recombinación homóloga (HRD).

   • Si se desconocía o no se había evaluado previamente el estado de mutación HRD o BRCA1/2 del tejido de archivo, entonces el tejido de archivo debe haberse sometido a un examen de tejido mediante una prueba de diagnóstico validada para determinar la elegibilidad. Si el resultado de la prueba de diagnóstico era BRCA1/2 o HRD positivo, el participante era elegible para la inscripción en el Grupo 1a.

   IV. Grupo 1b: participantes con COE de alto grado sensible al platino recidivante que cumplieron los criterios anteriores y no tenían mutaciones somáticas o de línea germinal BRCA1/2 conocidas y sin mutación HRD.

   Grupo 2: las participantes con cáncer de mama triple negativo deben haber cumplido los siguientes criterios:

   i. 0-1 tratamiento previo que contiene platino en cualquier entorno de tratamiento.

   • Nota: los participantes podrían haber recibido terapia adicional después de la última línea de tratamiento con platino si se cumplieron los otros criterios de elegibilidad.

   ii. Participantes que recibieron al menos 1 tratamiento previo pero no más de 3 líneas previas de tratamiento en el entorno avanzado o metastásico.

   iii. Mutaciones somáticas o germinales BRCA1/2 nocivas conocidas o sospechosas de ser nocivas o con HRD documentada.

   • Si se desconocía o no se había evaluado previamente el estado de mutación HRD o BRCA1/2 del tejido de archivo, entonces el tejido de archivo debe haberse sometido a un examen de tejido mediante una prueba de diagnóstico validada para determinar la elegibilidad. Si el resultado de la prueba de diagnóstico era HRD positivo, entonces el participante era elegible para la inscripción en el Grupo 2.

   • Si el tejido de archivo no estaba disponible y el participante presentó una biopsia de tumor reciente, entonces la prueba de diagnóstico debía demostrar mutación somática BRCA1/2 o positividad HRD.

   Grupo 3: Participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, incluidas, entre otras, mutaciones en las vías de recombinación homóloga (HR) y/o definidas por algoritmos HRD, y deben haber cumplido los siguientes criterios:

   i. Puede ser que no haya recibido quimioterapia, pero debe haber recibido tratamiento previo con acetato de abiraterona y/o enzalutamida, o haber tenido previamente no más de 2 líneas de tratamiento de quimioterapia basada en taxanos, incluidos docetaxel y carbazitaxel. Si docetaxel se usó más de una vez, se consideró como 1 línea de tratamiento.

   ii. Al menos 2 semanas desde la finalización del tratamiento previo con flutamida, bicalutamida y nilutimida o enzalutamida y abiraterona.

   iii. Cáncer de próstata documentado con uno de los siguientes:

   • Castrado quirúrgica o médicamente. No era necesario comprobar los niveles de testosterona si el participante se había sometido a una castración quirúrgica durante > 4 meses. A los participantes que recibieron castración química se les deberían haber verificado los niveles de testosterona al inicio y se les debería haber confirmado que estaban en los niveles de castración (< 0,5 ng/mL o 1,735 nM). En todos los casos, se continuaría con el antagonista/agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante en estos participantes.
   • Los participantes con solo lesiones óseas no medibles deben haber tenido progresión de la enfermedad según el Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata con 2 o más lesiones nuevas o haber tenido progresión del antígeno prostático específico antes de la inscripción.

   IV. Mutaciones somáticas o germinales BRCA1/2 nocivas conocidas o sospechosas de ser nocivas o con HRD documentada.

   • Si se desconocía el estado de mutación de HRD o BRCA1/2 del tejido de archivo o no se había evaluado previamente, entonces el tejido de archivo debe haberse sometido a un examen de tejido mediante una prueba de diagnóstico validada para determinar la elegibilidad. Si el resultado de la prueba de diagnóstico era HRD positivo, entonces el participante era elegible para la inscripción en el Grupo 3.
   • Si el tejido de archivo no estaba disponible y el participante se sometió a una biopsia de tumor reciente, entonces la prueba de diagnóstico debía demostrar una mutación somática BRCA1/2 o positividad de HRD.

   Brazo 4: los participantes con SCLC de enfermedad en estadio extenso deben haber cumplido los siguientes criterios:

   i. Recibió al menos 1 y no más de 2 líneas previas de tratamiento; ii. Al menos 1 línea de tratamiento anterior debe haber contenido un agente de platino

   Grupo 5: Los participantes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) deben haber cumplido los siguientes criterios:

   i. Puede haber recibido al menos 1 y no más de 2 líneas de tratamiento anteriores

   Brazo 6: Los participantes con cáncer urotelial (músculo invasivo de vejiga, uréter, uretra o pelvis renal) localmente avanzado o metastásico deben haber cumplido los siguientes criterios:

   i. Recibió al menos 1 y no más de 2 líneas previas de tratamiento en el entorno de enfermedad avanzada o metastásica; ii. Al menos 1 línea de tratamiento anterior debe haber contenido un agente de platino

   Grupo 7: los participantes con adenocarcinoma pancreático avanzado o metastásico deben haber cumplido los siguientes criterios:

   i. Recibió al menos 1 pero no más de 2 líneas de tratamiento en un entorno avanzado o metastásico; ii. Al menos 1 tratamiento previo para enfermedad avanzada o metastásica debe haber contenido un agente de platino; iii. Los participantes con mutaciones somáticas o germinales nocivas conocidas en BRCA1/2 podrían ser considerados para el estudio incluso si no habían recibido platino.

   Grupo 8: (Nota: Cerrado para la inscripción) Las participantes con cánceres ginecológicos no ováricos recurrentes metastásicos o avanzados (cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino y participantes con tumores que se sabe que son deficientes en la reparación de errores de emparejamiento o positivos para HRD) deben haber cumplido con los siguientes criterios:

   i. Participantes con una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable de al menos 1 tratamiento previo que contiene platino en cualquier entorno de tratamiento; ii. El monitor médico del Patrocinador aprobaría los tipos de tumores para el Grupo 8 antes de la selección.

   • Nota: Los tipos de tumores excluidos incluyeron participantes con sarcoma óseo o de tejido blando; tumores malignos del sistema nervioso central (SNC); cáncer colorrectal (excepto la inestabilidad de microsatélites: se permite el cáncer colorrectal alto); melanoma cutáneo u ocular; malignidades hematológicas; cáncer de mama HER2 negativo sin mutación BRCA; mesotelioma, cáncer de tiroides papilar, folicular, medular o de células de Hürthle; malignidad primaria desconocida.

4. Los participantes que fueron tratados con quimioterapia o cualquier terapia en investigación, si son elegibles, deben haber completado al menos 4 semanas o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo, pero no menos de 3 semanas) antes de la administración del fármaco del estudio y todos los eventos adversos (EA) habían regresado a la línea de base o se habían estabilizado.
5. Al menos 2 semanas desde la radioterapia paliativa.
6. Los participantes deben haber tenido tejido tumoral de archivo o estar de acuerdo con una biopsia tumoral para el análisis de mutaciones y biomarcadores, a menos que se haya discutido previamente con el monitor médico del Patrocinador o su designado (se recomendaron biopsias tumorales frescas al inicio en los participantes con lesiones tumorales fácilmente accesibles y que dieron su consentimiento para las biopsias) . Los participantes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio, peritoneal primario o de mama en la Parte A y todos los participantes inscritos en la Parte B también deben haber aceptado proporcionar una muestra de sangre fresca al inicio para la evaluación de mutaciones BRCA y/o confirmación de resultados BRCA previos o otras mutaciones de deficiencia de HR, incluso si se probó previamente.
7. Los participantes deben haber tenido una enfermedad medible como se define en RECIST v1.1. Los participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y cáncer epitelial, no mucinoso, de ovario, de las trompas de Falopio o primario de peritoneo pueden haber utilizado criterios separados específicos de la enfermedad.
8. Hombre o mujer ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
9. Debe haber tenido un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este ≤ 1.
10. Debe haber tenido una esperanza de vida ≥ 12 semanas.
11. Debe haber tenido una función adecuada del órgano.
12. Las mujeres en edad fértil deben haber estado dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación, y haber tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días de la primera dosis de los fármacos del estudio.
13. Los hombres no estériles y sus parejas femeninas deben haber estado dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. Los machos no estériles deben haber evitado la donación de esperma durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después del último fármaco del estudio.
14. Las mujeres deben haber aceptado no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

Criterios clave de exclusión:

1. Participantes con cáncer de ovario que tienen enfermedad refractaria/resistente al platino, definida como enfermedad progresiva en la primera evaluación del tumor mientras reciben quimioterapia con platino.
2. El participante tenía antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAb.
3. Cualquier cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
4. Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos.
5. Participantes con toxicidades (como resultado de una terapia anticancerígena anterior) que no se habían recuperado al valor inicial o no se habían estabilizado, excepto los EA que no se consideraban un riesgo de seguridad probable (por ejemplo, alopecia, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas).
6. Participación simultánea en otro ensayo clínico.
7. Neoplasia maligna previa en los 2 años anteriores, excepto para los cánceres dermatológicos no melanoma curables localmente que aparentemente se habían curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o el carcinoma in situ de la piel, el cuello uterino, la mama, la vejiga o la próstata.

8. Metástasis del SNC sintomática o enfermedad leptomeníngea. Nota: Se requirieron imágenes de resonancia magnética de referencia del cerebro y la médula espinal para los participantes de SCLC inscritos en el Grupo 4 si tenían antecedentes de enfermedad del SNC.

   Nota: Los participantes con enfermedad metastásica del SNC previamente tratada eran elegibles para cualquier brazo si la enfermedad metastásica del SNC era asintomática, clínicamente estable y no requería corticosteroides o anticonvulsivos dentro de un mínimo de 4 semanas desde la inscripción.

9. Terapias previas dirigidas a PD-1, ligando de muerte programada 1 (PD-L1) o PARP.

10. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden haber recaído.

    Nota: Los participantes con las siguientes enfermedades no fueron excluidos y pueden haber procedido a una evaluación adicional:

    1. Diabetes tipo I controlada;
    2. Hipotiroidismo manejado sin otro tratamiento que la terapia de reemplazo hormonal;
    3. Enfermedad celíaca controlada;
    4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, alopecia);
    5. Cualquier otra enfermedad que no se esperaba que recurriera en ausencia de factores desencadenantes externos.

11. Cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio.

    Nota: No se excluyeron los participantes que estaban actualmente o habían estado en cualquiera de los siguientes regímenes de esteroides:

    1. Esteroide de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente);
    2. Corticosteroide tópico, ocular, intraarticular, intranasal o inhalatorio con absorción sistémica mínima;
    3. Ciclo corto (≤ 7 días) de corticosteroides recetados de forma profiláctica (por ejemplo, para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (por ejemplo, una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
12. Con infecciones crónicas o activas graves que requieran tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico, incluida la infección tuberculosa, etcétera.
13. Historia de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades sistémicas no controladas, incluyendo diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etcétera.
14. Antecedentes de hepatitis no viral o cirrosis.
15. Estado positivo del virus de la inmunodeficiencia humana.
16. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
17. Historial de abuso de alcohol.
18. Afecciones médicas subyacentes o abuso o dependencia de alcohol o drogas que, en opinión del investigador, serían desfavorables para la administración del fármaco del estudio o afectarían la explicación de la toxicidad del fármaco o los AA; o cumplimiento insuficiente durante el estudio según el criterio del investigador.
19. Incapacidad para tragar medicamentos orales (cápsulas y tabletas) sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar la formulación del producto. Los participantes no deberían haber tenido enfermedades gastrointestinales que hubieran impedido la absorción de pamiparib, que era un agente oral.
20. Haber recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas (28 días) del inicio de la terapia del estudio.

21. Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares:

    1. Evidencia actual de isquemia cardíaca;
    2. Embolia pulmonar sintomática actual;
    3. Infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes del Día 1;
    4. Insuficiencia cardíaca de la Clasificación III o IV de la New York Heart Association ≤ 6 meses antes del Día 1;
    5. arritmia ventricular de grado ≥ 2 ≤ 6 meses antes del Día 1;
    6. Antecedentes de accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
22. Consumió o tuvo necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que se sabe que son inhibidores fuertes o moderados del citocromo P450 (CYP)3A o inductores fuertes de CYP3A ≤ 10 días (o ≤ 5 semividas, lo que sea más corto) antes del Día 1.

Nota: Es posible que se hayan aplicado otros criterios de inclusión/exclusión definidos por el protocolo.