Sikkerheden, farmakokinetikken og antitumoraktiviteten af ​​BGB-A317 i kombination med BGB-290 hos deltagere med avancerede solide tumorer

Nøgleinklusionskriterier:

1. Deltagerne indvilligede frivilligt i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.
2. Skal have modtaget standardbehandling i den primære behandling af deres sygdom.

3. Deltagere, der havde nedenstående specificerede histologisk bekræftede maligniteter, der var udviklet til det fremskredne eller metastatiske stadium:

   1. I del A skal deltagerne have haft en fremskreden malignitet, herunder, men ikke begrænset til, højgradig serøs cancer i æggestokkene, æggelederen eller bughinden, tredobbelt negativ brystkræft, småcellet lungekræft (SCLC), primær peritoneal cancer, og enhver tumor, der sandsynligvis rummer DNA-skadereparationsmangler, der er modtagelige for behandling med en PARP-hæmmer eller sandsynligvis reagerer på en PD-1-blokker.
   2. I del B skal deltagerne rekrutteret til 1 af de 8 ekspansionsarme have haft fremskredne solide tumorer af følgende typer:

   Arm 1: Deltagere med recidiverende, platinfølsom højgradig epitel, ikke-mucinøs, ovariecancer, æggeleder eller primær peritoneal cancer (EOC) skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. Skal have haft mindst 2 tidligere platinholdige behandlinger i ethvert behandlingsmiljø.

   ii. Skal have haft platinfølsom tilbagevendende sygdom og må ikke have udviklet sig (i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1 kriterier) inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​den sidste platinholdige behandlingslinje.

   • Bemærk: Deltagerne kan have modtaget yderligere ikke-platinbaseret kemoterapi for recidiv efter tidligere sidste platinholdige regime, hvis kriterierne for platinfølsomhed var opfyldt.

   iii. Arm 1a: Deltagere med recidiverende, platinfølsom højgradig EOC med enten kendt skadelig eller mistænkt skadelig kimlinje eller somatisk brystcancer modtagelighedsgen 1/2 (BRCA1/2) mutationer eller med homolog rekombinationsmangel (HRD).

   • Hvis HRD- eller BRCA1/2-mutationsstatus fra arkivvæv var ukendt eller ikke tidligere var blevet evalueret, skal arkivvævet have gennemgået vævsscreening ved hjælp af en valideret diagnostisk test for at bestemme egnethed. Hvis det diagnostiske testresultat var BRCA1/2 eller HRD-positivt, var deltageren berettiget til optagelse i arm 1a.

   iv. Arm 1b: Deltagere med recidiverende, platinfølsom højgradig EOC, som ellers opfyldte ovenstående kriterier og var uden kendte kimlinje- eller somatiske BRCA1/2-mutationer og uden HRD-mutation.

   Arm 2: Deltagere med tredobbelt negativ brystkræft skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. 0-1 forudgående platinholdig behandling i enhver behandlingssituation.

   • Bemærk: Deltagerne kunne have modtaget yderligere terapi efter den sidste platinholdige behandlingslinje, hvis de andre berettigelseskriterier var opfyldt.

   ii. Deltagere, der har modtaget mindst 1 tidligere behandling, men ikke mere end 3 tidligere behandlingslinjer i avanceret eller metastatisk indstilling.

   iii. Kendte skadelige eller mistænkte skadelige kimlinie- eller somatiske BRCA1/2-mutationer eller med dokumenteret HRD.

   • Hvis HRD- eller BRCA1/2-mutationsstatus fra arkivvæv var ukendt eller ikke tidligere var blevet evalueret, skal arkivvævet have gennemgået vævsscreening ved hjælp af en valideret diagnostisk test for at bestemme egnethed. Hvis det diagnostiske testresultat var HRD-positivt, var deltageren berettiget til tilmelding i arm 2.

   • Hvis arkivvæv ikke var tilgængeligt, og deltageren indsendte en ny tumorbiopsi, var den diagnostiske test nødvendig for at påvise somatisk BRCA1/2-mutation eller HRD-positivitet.

   Arm 3: Deltagere med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, inklusive, men ikke begrænset til, mutationer i homologe rekombinationsveje (HR) og/eller defineret af HRD-algoritmer, og skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. Kan enten være kemoterapi-naiv, men skal have modtaget forudgående behandling med abirateronacetat og/eller enzalutamid eller tidligere ikke have haft mere end 2 taxanbaserede kemoterapibehandlingslinjer, inklusive docetaxel og carbazitaxel. Hvis docetaxel blev brugt mere end én gang, blev dette betragtet som 1 behandlingslinje.

   ii. Mindst 2 uger efter afslutning af tidligere behandling med flutamid, bicalutamid og nilutimid eller enzalutamid og abirateron.

   iii. Dokumenteret prostatakræft med en af ​​følgende:

   • Kirurgisk eller medicinsk kastreret. Testosteronniveauerne behøvede ikke at blive kontrolleret, hvis deltageren havde gennemgået kirurgisk kastration i > 4 måneder. Deltagere, der modtog kemisk kastration, skulle have fået testosteronniveauet kontrolleret ved baseline og bekræftet, at de var i kastratniveauerne (< 0,5 ng/ml eller 1,735 nM). I alle tilfælde skulle den luteiniserende hormon-frigivende hormonantagonist/agonist fortsættes hos disse deltagere.
   • Deltagere med kun ikke-målbare knoglelæsioner skal have haft sygdomsprogression baseret på Prostate Cancer Clinical Trials Working Group med 2 eller flere nye læsioner eller have haft prostataspecifik antigenprogression før tilmelding.

   iv. Kendte skadelige eller mistænkte skadelige kimlinie- eller somatiske BRCA1/2-mutationer eller med dokumenteret HRD.

   • Hvis HRD- eller BRCA1/2-mutationsstatus fra arkivvæv var ukendt eller ikke tidligere var blevet evalueret, skal arkivvævet have gennemgået vævsscreening ved hjælp af en valideret diagnostisk test for at bestemme egnethed. Hvis det diagnostiske testresultat var HRD-positivt, var deltageren berettiget til tilmelding i arm 3.
   • Hvis arkivvæv ikke var tilgængeligt, og deltageren foretog en ny tumorbiopsi, var den diagnostiske test nødvendig for at påvise somatisk BRCA1/2-mutation eller HRD-positivitet.

   Arm 4: Deltagere med SCLC i et omfattende stadium af sygdom skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. Modtaget mindst 1 og ikke mere end 2 tidligere behandlingslinjer; ii. Mindst 1 tidligere behandlingslinje skal have indeholdt et platinmiddel

   Arm 5: Deltagere med human epidermal vækstfaktor receptor-2 (HER2)-negativ gastrisk eller gastroøsofageal junction cancer skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. Kan have modtaget mindst 1 og ikke mere end 2 tidligere behandlingslinjer

   Arm 6: Deltagere med lokalt fremskreden eller metastatisk urotelkræft (muskelinvasiv blære, urinleder, urinrør eller nyrebækken) skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. Modtaget mindst 1 og ikke mere end 2 tidligere behandlingslinjer i fremskreden eller metastatisk sygdom; ii. Mindst 1 tidligere behandlingslinje skal have indeholdt et platinmiddel

   Arm 7: Deltagere med fremskreden eller metastatisk pancreas-adenokarcinom skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. Modtaget mindst 1 men ikke mere end 2 behandlingslinjer i enten en fremskreden eller metastatisk indstilling; ii. Mindst 1 tidligere behandling for fremskreden eller metastatisk sygdom skal have indeholdt et platinmiddel; iii. Deltagere med kendt skadelig kimlinje eller somatisk BRCA1/2-mutation kunne overvejes til undersøgelsen, selvom platinnaive.

   Arm 8: (Bemærk: Lukket for tilmelding) Deltagere med fremskreden eller metastatisk tilbagevendende ikke-ovarie gynækologisk cancer (endometriecancer, livmoderhalskræft og deltagere med tumorer, der vides at være mangelfulde eller HRD-positive) skal have opfyldt følgende kriterier:

   jeg. Deltagere med fuldstændig respons, delvis respons eller stabil sygdom fra mindst 1 tidligere platinholdig behandling i ethvert behandlingsmiljø; ii. Sponsorens medicinske monitor vil godkende tumortyper for arm 8 før screening.

   • Bemærk: Udelukkede tumortyper inkluderede deltagere med knogle- eller bløddelssarkom; maligniteter i centralnervesystemet (CNS); kolorektal cancer (undtagen mikrosatellit-ustabilitet - høj kolorektal cancer er tilladt); kutant eller okulært melanom; hæmatologiske maligniteter; HER2-negativ brystkræft uden BRCA-mutation; lungehindekræft, papillær, follikulær, medullær eller Hürthle-celle skjoldbruskkirtelkræft; ukendt primær malignitet.

4. Deltagere, der blev behandlet med kemoterapi eller andre undersøgelsesterapier, hvis de er kvalificerede, skal have gennemført mindst 4 uger eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere, men ikke mindre end 3 uger) før indgivelsen af ​​studielægemidlet og alle bivirkninger (AE'er) var enten vendt tilbage til baseline eller stabiliseret.
5. Mindst 2 uger fra palliativ strålebehandling.
6. Deltagerne skal have haft arkivtumorvæv eller acceptere en tumorbiopsi til mutations- og biomarkøranalyse, medmindre de tidligere er blevet diskuteret med sponsorens medicinske monitor eller dennes udpegede (friske tumorbiopsier blev anbefalet ved baseline hos deltagere med let tilgængelige tumorlæsioner, og som har givet sit samtykke til biopsierne) . Deltagere med ovarie-, æggeleder-, primær peritoneal- eller brystkræft i del A og alle deltagere, der er tilmeldt del B, skal også have accepteret at give frisk blodprøve ved baseline til evaluering af BRCA-mutationer og/eller bekræftelse af tidligere BRCA-resultater eller andre HR-mangelmutationer, selvom det tidligere er testet.
7. Deltagerne skal have haft målbar sygdom som defineret i RECIST v1.1. Deltagere med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer og epitel-, ikke-mucinøs cancer, æggestokkræft, æggeleder eller primær peritonealcancer kan have brugt separate sygdomsspecifikke kriterier.
8. Mand eller kvinde ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
9. Skal have haft en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 1.
10. Skal have haft en forventet levetid ≥ 12 uger.
11. Skal have haft tilstrækkelig organfunktion.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have været villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet og have haft en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidler.
13. Ikke-sterile mænd og deres kvindelige partnere skal have været villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemiddel. Ikke-sterile mænd skal have undgået sæddonation i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddel.
14. Kvinderne skal have indvilliget i ikke at amme fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

Nøgleekskluderingskriterier:

1. Deltagere med ovariecancer, som har platinresistent/refraktær sygdom, defineret som progressiv sygdom ved den første tumorvurdering, mens de modtager platinholdig kemoterapi.
2. Deltageren havde en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre mAbs.
3. Enhver større operation inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin.
4. Forudgående allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.
5. Deltagere med toksicitet (som følge af tidligere anticancerbehandling), som ikke var kommet sig til baseline eller stabiliseret sig, bortset fra AE'er, der ikke blev betragtet som en sandsynlig sikkerhedsrisiko (f.eks. alopeci, neuropati og specifikke laboratorieabnormiteter).
6. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg.
7. Tidligere malignitet inden for de foregående 2 år bortset fra lokalt helbredelige ikke-melanom dermatologiske kræftformer, der tilsyneladende var blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i huden, livmoderhalsen, brystet, blæren eller prostata.

8. Symptomatisk CNS-metastase eller leptomeningeal sygdom. Bemærk: Baseline magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen og rygmarven var påkrævet for SCLC-deltagere indskrevet i arm 4, hvis de havde en historie med CNS-sygdom.

   Bemærk: Deltagere med tidligere behandlet CNS-metastatisk sygdom var berettiget til en hvilken som helst arm, hvis CNS-metastatisk sygdom var asymptomatisk, klinisk stabil og ikke krævede kortikosteroider eller antikonvulsiva inden for mindst 4 uger efter tilmelding.

9. Tidligere behandlinger rettet mod PD-1, programmeret dødsligand 1 (PD-L1) eller PARP.

10. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kan være tilbagefaldet.

    Bemærk: Deltagere med følgende sygdomme blev ikke udelukket og kan være gået videre til yderligere screening:

    1. kontrolleret type I diabetes;
    2. Hypothyroidisme håndteres uden anden behandling end med hormonsubstitutionsterapi;
    3. kontrolleret cøliaki;
    4. Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (for eksempel vitiligo, psoriasis, alopeci);
    5. Enhver anden sygdom, der ikke forventedes at gentage sig i fravær af eksterne udløsende faktorer.

11. Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger efter indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet.

    Bemærk: Deltagere, der i øjeblikket eller tidligere havde været på et af følgende steroidregimer, blev ikke udelukket:

    1. Adrenal erstatningssteroid (dosis ≤ 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende);
    2. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhalationskortikosteroid med minimal systemisk absorption;
    3. Kort kur (≤ 7 dage) med kortikosteroid ordineret profylaktisk (for eksempel til kontrastfarveallergi) eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand (for eksempel overfølsomhedsreaktion af forsinket type forårsaget af kontaktallergen).
12. Ved alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, inklusive tuberkuloseinfektion, et cetera.
13. Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs lungebetændelse eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder diabetes, hypertension, lungefibrose, akutte lungesygdomme, et cetera.
14. Anamnese med ikke-viral hepatitis eller skrumpelever.
15. Positiv human immundefekt virusstatus.
16. En kendt historie med hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusinfektion.
17. Historie om alkoholmisbrug.
18. Underliggende medicinske tilstande eller alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed, der efter efterforskerens mening ville være ugunstige for administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet eller påvirke forklaringen af ​​lægemiddeltoksicitet eller bivirkninger; eller utilstrækkelig overensstemmelse under undersøgelsen i henhold til efterforskerens vurdering.
19. Manglende evne til at sluge oral medicin (kapsler og tabletter) uden at tygge, knække, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktformuleringen. Deltagerne skulle ikke have haft gastrointestinale sygdomme, der ville have udelukket absorptionen af ​​pamiparib, som var et oralt middel.
20. Havde fået en levende vaccine inden for 4 uger (28 dage) efter påbegyndelse af studieterapi.

21. Et af følgende kardiovaskulære kriterier:

    1. Aktuelt tegn på hjerteiskæmi;
    2. Aktuel symptomatisk lungeemboli;
    3. Akut myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før dag 1;
    4. Hjertesvigt af New York Heart Association Classification III eller IV ≤ 6 måneder før dag 1;
    5. Grad ≥ 2 ventrikulær arytmi ≤ 6 måneder før dag 1;
    6. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.
22. Brug eller havde forventet behov for mad eller lægemidler kendt for at være stærke eller moderate cytokrom P450 (CYP)3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere ≤ 10 dage (eller ≤ 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før dag 1.

Bemærk: Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan have været gældende.