La sicurezza, la farmacocinetica e l'attività antitumorale del BGB-A317 in combinazione con il BGB-290 nei partecipanti con tumori solidi avanzati

Criteri chiave di inclusione:

1. I partecipanti hanno accettato volontariamente di partecipare fornendo un consenso informato scritto.
2. Deve aver ricevuto lo standard di cura nel trattamento primario della sua malattia.

3. - Partecipanti che avevano i tumori maligni confermati istologicamente specificati di seguito che erano progrediti allo stadio avanzato o metastatico:

   1. Nella Parte A, i partecipanti devono aver avuto un tumore maligno avanzato, incluso ma non limitato a carcinoma sieroso di alto grado dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), carcinoma peritoneale primario, e qualsiasi tumore suscettibile di ospitare carenze di riparazione del danno al DNA suscettibile al trattamento con un inibitore di PARP o suscettibile di rispondere a un bloccante PD-1.
   2. Nella Parte B, i partecipanti reclutati in 1 degli 8 bracci di espansione devono aver avuto tumori solidi avanzati dei seguenti tipi:

   Braccio 1: i partecipanti con carcinoma epiteliale di alto grado recidivato, sensibile al platino, non mucinoso, ovarico, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario (EOC) devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. Deve aver avuto almeno 2 precedenti trattamenti contenenti platino in qualsiasi ambiente di trattamento.

   ii. Deve aver avuto una malattia ricorrente sensibile al platino e non deve essere progredita (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] v1.1) entro 6 mesi dal completamento dell'ultima linea di trattamento contenente platino.

   • Nota: i partecipanti possono aver ricevuto ulteriore chemioterapia non a base di platino per recidiva dopo l'ultimo precedente regime contenente platino se i criteri per la sensibilità al platino sono stati soddisfatti.

   iii. Braccio 1a: partecipanti con EOC di alto grado ricaduto, sensibile al platino con mutazioni del gene 1/2 (BRCA1/2) di suscettibilità del carcinoma mammario somatico o deleterio noto o sospetto o con deficit di ricombinazione omologa (HRD).

   • Se lo stato della mutazione HRD o BRCA1/2 dal tessuto di archivio era sconosciuto o non era stato valutato in precedenza, allora il tessuto di archivio deve essere stato sottoposto a screening del tessuto utilizzando un test diagnostico convalidato per determinare l'idoneità. Se il risultato del test diagnostico era BRCA1/2 o HRD positivo, il partecipante era idoneo per l'iscrizione al braccio 1a.

   iv. Braccio 1b: partecipanti con EOC di alto grado recidivato, sensibile al platino che altrimenti soddisfacevano i criteri di cui sopra ed erano senza mutazioni BRCA1/2 germinali o somatiche note e senza mutazione HRD.

   Braccio 2: i partecipanti con carcinoma mammario triplo negativo devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. 0-1 precedente trattamento contenente platino in qualsiasi ambiente di trattamento.

   • Nota: i partecipanti avrebbero potuto ricevere una terapia aggiuntiva dopo l'ultima linea di trattamento contenente platino se gli altri criteri di ammissibilità fossero stati soddisfatti.

   ii. - Partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 trattamento precedente ma non più di 3 precedenti linee di trattamento in ambito avanzato o metastatico.

   iii. Mutazioni della linea germinale o somatiche BRCA1/2 note o sospette o con HRD documentato.

   • Se lo stato della mutazione HRD o BRCA1/2 dal tessuto di archivio era sconosciuto o non era stato valutato in precedenza, allora il tessuto di archivio deve essere stato sottoposto a screening del tessuto utilizzando un test diagnostico convalidato per determinare l'idoneità. Se il risultato del test diagnostico era HRD positivo, il partecipante era idoneo per l'iscrizione al braccio 2.

   • Se il tessuto d'archivio non era disponibile e il partecipante ha presentato una nuova biopsia tumorale, il test diagnostico doveva dimostrare la mutazione somatica BRCA1/2 o la positività HRD.

   Braccio 3: partecipanti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, mutazioni nelle vie di ricombinazione omologa (HR) e/o definite dagli algoritmi HRD, e devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. Può essere naïve alla chemioterapia, ma deve aver ricevuto un precedente trattamento con abiraterone acetato e/o enzalutamide, o non aver ricevuto in precedenza più di 2 linee di trattamento chemioterapico a base di taxani, inclusi docetaxel e carbazitaxel. Se docetaxel è stato utilizzato più di una volta, questa è stata considerata come 1 linea di trattamento.

   ii. Almeno 2 settimane dal completamento del precedente trattamento con flutamide, bicalutamide e nilutimide o enzalutamide e abiraterone.

   iii. Cancro alla prostata documentato con uno dei seguenti:

   • Castrato chirurgicamente o medicalmente. Non era necessario controllare i livelli di testosterone se il partecipante era stato sottoposto a castrazione chirurgica per > 4 mesi. I partecipanti sottoposti a castrazione chimica avrebbero dovuto controllare i livelli di testosterone al basale e confermare che fossero nei livelli di castrazione (<0,5 ng/mL o 1,735 nM). In tutti i casi, l'antagonista/agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante doveva essere continuato in questi partecipanti.
   • I partecipanti con solo lesioni ossee non misurabili devono aver avuto una progressione della malattia basata su Prostate Cancer Clinical Trials Working Group con 2 o più nuove lesioni o aver avuto una progressione dell'antigene prostatico specifico prima dell'arruolamento.

   iv. Mutazioni della linea germinale o somatiche BRCA1/2 note o sospette o con HRD documentato.

   • Se lo stato della mutazione HRD o BRCA1/2 dal tessuto di archivio era sconosciuto o non era stato valutato in precedenza, allora il tessuto di archivio deve essere stato sottoposto a screening tissutale utilizzando un test diagnostico convalidato per determinare l'idoneità. Se il risultato del test diagnostico era HRD positivo, il partecipante era idoneo per l'iscrizione al braccio 3.
   • Se il tessuto d'archivio non era disponibile e il partecipante ha superato una nuova biopsia tumorale, il test diagnostico doveva dimostrare la mutazione somatica BRCA1/2 o la positività HRD.

   Braccio 4: i partecipanti con SCLC della malattia in stadio esteso devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. Ha ricevuto almeno 1 e non più di 2 linee di trattamento precedenti; ii. Almeno 1 linea di trattamento precedente deve aver contenuto un agente al platino

   Braccio 5: i partecipanti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. Potrebbe aver ricevuto almeno 1 e non più di 2 linee di trattamento precedenti

   Braccio 6: i partecipanti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (vescica muscolo-invasiva, uretere, uretra o pelvi renale) devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. - Ricevuto almeno 1 e non più di 2 precedenti linee di trattamento nel contesto della malattia avanzata o metastatica; ii. Almeno 1 linea di trattamento precedente deve aver contenuto un agente al platino

   Braccio 7: i partecipanti con adenocarcinoma pancreatico avanzato o metastatico devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. Ha ricevuto almeno 1 ma non più di 2 linee di trattamento in un contesto avanzato o metastatico; ii. Almeno 1 trattamento precedente per malattia avanzata o metastatica deve contenere un agente al platino; iii. I partecipanti con nota mutazione germinale o somatica BRCA1/2 potrebbero essere presi in considerazione per lo studio anche se naïve al platino.

   Braccio 8: (Nota: chiuso all'arruolamento) I partecipanti con tumori ginecologici non ovarici ricorrenti avanzati o metastatici (cancro dell'endometrio, cancro della cervice e partecipanti con tumori noti per essere carenti nella riparazione del mismatch o HRD positivi) devono aver soddisfatto i seguenti criteri:

   io. - Partecipanti con una risposta completa, una risposta parziale o una malattia stabile da almeno 1 precedente trattamento contenente platino in qualsiasi contesto terapeutico; ii. Il monitor medico dello sponsor approverebbe i tipi di tumore per il braccio 8 prima dello screening.

   • Nota: i tipi di tumore esclusi includevano partecipanti con sarcoma osseo o dei tessuti molli; tumori maligni del sistema nervoso centrale (SNC); cancro del colon-retto (ad eccezione del cancro del colon-retto ad alta instabilità dei microsatelliti); melanoma cutaneo o oculare; neoplasie ematologiche; Carcinoma mammario HER2 negativo senza mutazione BRCA; mesotelioma, carcinoma tiroideo papillare, follicolare, midollare o a cellule di Hürthle; tumore maligno primario sconosciuto.

4. I partecipanti che sono stati trattati con chemioterapia o qualsiasi terapia sperimentale, se ammissibili, devono aver completato almeno 4 settimane o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga, ma non inferiore a 3 settimane) prima della somministrazione del farmaco in studio e tutti gli eventi avversi (AE) erano tornati al basale o si erano stabilizzati.
5. Almeno 2 settimane dalla radioterapia palliativa.
6. I partecipanti devono avere tessuto tumorale archiviato o accettare una biopsia tumorale per l'analisi di mutazioni e biomarcatori, a meno che non sia stato precedentemente discusso con il monitor medico dello Sponsor o il suo designato (le biopsie tumorali fresche sono state raccomandate al basale nei partecipanti con lesioni tumorali facilmente accessibili e che hanno acconsentito alle biopsie) . I partecipanti con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio, peritoneale primario o mammario nella Parte A e tutti i partecipanti iscritti alla Parte B devono anche aver acconsentito a fornire un campione di sangue fresco al basale per la valutazione delle mutazioni BRCA e/o la conferma dei precedenti risultati BRCA o altre mutazioni del deficit di HR, anche se precedentemente testato.
7. I partecipanti devono aver avuto una malattia misurabile come definito in RECIST v1.1. I partecipanti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e carcinoma epiteliale, non mucinoso, ovarico, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario possono aver utilizzato criteri specifici per malattia separati.
8. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
9. Deve aver avuto un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
10. Deve aver avuto un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
11. Deve aver avuto un'adeguata funzionalità degli organi.
12. Le donne in età fertile devono essere state disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale e hanno avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni da la prima dose del/i farmaco/i in studio.
13. I maschi non sterili e le loro partner di sesso femminile devono essere stati disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. I maschi non sterili devono aver evitato la donazione di sperma per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio.
14. Le femmine devono aver acconsentito a non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri chiave di esclusione:

1. - Partecipanti con carcinoma ovarico che hanno una malattia resistente al platino/refrattaria, definita come malattia progressiva alla prima valutazione del tumore durante la chemioterapia contenente platino.
2. Il partecipante aveva una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAbs.
3. - Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
4. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.
5. - Partecipanti con tossicità (a seguito di una precedente terapia antitumorale) che non si erano riprese al basale o si erano stabilizzate, ad eccezione degli eventi avversi non considerati un probabile rischio per la sicurezza (ad esempio, alopecia, neuropatia e anomalie di laboratorio specifiche).
6. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico.
7. Precedenti tumori maligni nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori dermatologici non melanoma curabili localmente che erano stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o carcinoma in situ della pelle, della cervice, della mammella, della vescica o della prostata.

8. Metastasi sintomatiche del SNC o malattia leptomeningea. Nota: la risonanza magnetica basale del cervello e del midollo spinale era richiesta per i partecipanti SCLC arruolati nel braccio 4 se avevano una storia di malattia del sistema nervoso centrale.

   Nota: i partecipanti con malattia metastatica del SNC precedentemente trattata erano idonei per qualsiasi braccio se la malattia metastatica del SNC era asintomatica, clinicamente stabile e non richiedevano corticosteroidi o anticonvulsivanti entro un minimo di 4 settimane dall'arruolamento.

9. Terapie precedenti mirate a PD-1, ligando della morte programmata 1 (PD-L1) o PARP.

10. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono essere ricadute.

    Nota: i partecipanti con le seguenti malattie non sono stati esclusi e potrebbero aver proceduto a un ulteriore screening:

    1. Diabete di tipo I controllato;
    2. Ipotiroidismo gestito senza alcun trattamento se non con la terapia ormonale sostitutiva;
    3. Celiachia controllata;
    4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio vitiligine, psoriasi, alopecia);
    5. Qualsiasi altra malattia che non si prevedeva si ripresentasse in assenza di fattori scatenanti esterni.

11. Qualsiasi condizione che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio.

    Nota: i partecipanti che erano attualmente o erano stati in precedenza su uno dei seguenti regimi di steroidi non sono stati esclusi:

    1. Steroide sostitutivo surrenale (dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente);
    2. Corticosteroide topico, oculare, intrarticolare, intranasale o inalatorio con assorbimento sistemico minimo;
    3. Breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (ad esempio, per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
12. Con gravi infezioni croniche o attive che richiedono una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, inclusa l'infezione da tubercolosi, eccetera.
13. Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie sistemiche non controllate, inclusi diabete, ipertensione, fibrosi polmonare, malattie polmonari acute, eccetera.
14. Storia di epatite non virale o cirrosi.
15. Stato positivo del virus dell'immunodeficienza umana.
16. Una storia nota di infezione da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
17. Storia di abuso di alcol.
18. Condizioni mediche sottostanti o abuso o dipendenza da alcol o droghe che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sarebbero sfavorevoli per la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o influirebbero sulla spiegazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi; o compliance insufficiente durante lo studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
19. Incapacità di deglutire farmaci orali (capsule e compresse) senza masticare, rompere, schiacciare, aprire o alterare in altro modo la formulazione del prodotto. I partecipanti non avrebbero dovuto avere malattie gastrointestinali che avrebbero precluso l'assorbimento di pamiparib, che era un agente orale.
20. Era stato somministrato un vaccino vivo entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio della terapia in studio.

21. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiovascolari:

    1. Prove attuali di ischemia cardiaca;
    2. Embolia polmonare sintomatica in atto;
    3. Infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima del Giorno 1;
    4. Insufficienza cardiaca di classificazione New York Heart Association III o IV ≤ 6 mesi prima del giorno 1;
    5. Aritmia ventricolare di grado ≥ 2 ≤ 6 mesi prima del giorno 1;
    6. Storia di accidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio.
22. Uso o necessità anticipata di cibo o farmaci noti per essere inibitori forti o moderati del citocromo P450 (CYP) 3A o forti induttori del CYP3A ≤ 10 giorni (o ≤ 5 emivite, a seconda di quale dei due sia più breve) prima del giorno 1.

Nota: potrebbero essere stati applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.