Безопасность, фармакокинетика и противоопухолевая активность BGB-A317 в комбинации с BGB-290 у участников с прогрессирующими солидными опухолями

Ключевые критерии включения:

1. Участники добровольно согласились на участие, дав письменное информированное согласие.
2. Должны получить стандартную помощь при первичном лечении своего заболевания.

3. Участники, у которых были указанные ниже гистологически подтвержденные злокачественные новообразования, которые прогрессировали до продвинутой или метастатической стадии:

   1. В Части А у участников должно было быть запущенное злокачественное новообразование, включая, помимо прочего, высокодифференцированный серозный рак яичника, фаллопиевой трубы или брюшины, тройной негативный рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), первичный рак брюшины, и любая опухоль, которая, вероятно, несет в себе дефицит репарации повреждений ДНК, чувствительна к лечению ингибитором PARP или, вероятно, восприимчива к блокатору PD-1.
   2. В части B участники, набранные в 1 из 8 расширенных групп, должны были иметь прогрессирующие солидные опухоли следующих типов:

   Группа 1: участники с рецидивом, чувствительным к препаратам платины эпителиальным, немуцинозным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины (EOC) высокой степени злокачественности должны соответствовать следующим критериям:

   я. Должен пройти как минимум 2 предшествующих лечения препаратами платины в любом лечебном учреждении.

   II. Должно быть рецидивирующее заболевание, чувствительное к платине, и не должно быть прогрессирования (по критериям оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] v1.1) в течение 6 месяцев после завершения последней линии лечения, содержащей платину.

   • Примечание. Участники могли получить дополнительную химиотерапию, не основанную на платине, по поводу рецидива после предыдущей схемы, содержащей платину, если были соблюдены критерии чувствительности к платине.

   III. Группа 1a: участники с рецидивирующим ЭРЯ высокой степени, чувствительным к препаратам платины, с известными или предполагаемыми вредными мутациями гена 1/2 предрасположенности к раку молочной железы (BRCA1/2) или с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD).

   • Если статус мутации HRD или BRCA1/2 в архивной ткани был неизвестен или не оценивался ранее, то архивная ткань должна быть подвергнута скринингу тканей с использованием утвержденного диагностического теста для определения приемлемости. Если результат диагностического теста был положительным на BRCA1/2 или HRD, участник подходил для зачисления в группу 1a.

   IV. Группа 1b: участники с рецидивирующим ЭРЯ высокой степени, чувствительным к препаратам платины, которые в остальном соответствовали вышеуказанным критериям и не имели известных зародышевых или соматических мутаций BRCA1/2 и мутаций HRD.

   Группа 2: участники с тройным негативным раком молочной железы должны соответствовать следующим критериям:

   я. 0-1 до лечения препаратами платины в любых лечебных условиях.

   • Примечание: участники могли получить дополнительную терапию после последней линии лечения, содержащей платину, если бы были соблюдены другие критерии приемлемости.

   II. Участники, получившие по крайней мере 1 предшествующее лечение, но не более 3 предшествующих линий лечения в запущенных или метастатических условиях.

   III. Известные вредные или предполагаемые вредные зародышевые или соматические мутации BRCA1/2 или с документально подтвержденным HRD.

   • Если статус мутации HRD или BRCA1/2 в архивной ткани был неизвестен или не оценивался ранее, то архивная ткань должна быть подвергнута скринингу тканей с использованием утвержденного диагностического теста для определения приемлемости. Если результат диагностического теста был положительным HRD, то участник имел право на зачисление в группу 2.

   • Если архивная ткань была недоступна и участник представил свежую биопсию опухоли, то диагностический тест должен был продемонстрировать соматическую мутацию BRCA1/2 или положительный результат HRD.

   Группа 3: Участники с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы, включая, помимо прочего, мутации в путях гомологичной рекомбинации (HR) и/или определенные алгоритмами HRD, и должны соответствовать следующим критериям:

   я. Может быть либо ранее не получавшим химиотерапию, но ранее получавшим лечение абиратерона ацетатом и/или энзалутамидом, либо ранее проходившим не более 2 курсов химиотерапии на основе таксанов, включая доцетаксел и карбазитаксел. Если доцетаксел использовался более одного раза, это считалось 1 линией лечения.

   II. Не менее 2 недель после завершения предыдущего лечения флутамидом, бикалутамидом и нилутимидом или энзалутамидом и абиратероном.

   III. Документально подтвержденный рак предстательной железы с одним из следующих признаков:

   • Хирургическая или медикаментозная кастрация. Уровни тестостерона не нужно было проверять, если участник подвергался хирургической кастрации в течение > 4 месяцев. У участников, получавших химическую кастрацию, должны были быть проверены исходные уровни тестостерона и подтверждено, что они соответствуют кастрационным уровням (<0,5 нг/мл или 1,735 нМ). Во всех случаях эти участники должны были продолжать принимать антагонисты/агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона.
   • У участников только с неизмеримыми поражениями костей должно быть прогрессирование заболевания на основании данных Рабочей группы по клиническим испытаниям рака простаты с 2 или более новыми поражениями или у них до включения в исследование должно быть прогрессирование специфического антигена простаты.

   IV. Известные вредные или предполагаемые вредные зародышевые или соматические мутации BRCA1/2 или с документально подтвержденным HRD.

   • Если статус мутации HRD или BRCA1/2 в архивной ткани был неизвестен или не оценивался ранее, то архивная ткань должна пройти скрининг тканей с использованием утвержденного диагностического теста для определения приемлемости. Если результат диагностического теста был положительным HRD, то участник имел право на зачисление в группу 3.
   • Если архивная ткань была недоступна, и участник взял свежую биопсию опухоли, то диагностический тест должен был продемонстрировать соматическую мутацию BRCA1/2 или положительный результат HRD.

   Группа 4: Участники с обширной стадией SCLC должны соответствовать следующим критериям:

   я. Получил не менее 1 и не более 2 предшествующих линий лечения; II. По крайней мере, 1 предыдущая линия лечения должна содержать препарат платины.

   Группа 5: Участники с раком желудка или желудочно-пищеводного соединения, отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста-2 (HER2) человека, должны соответствовать следующим критериям:

   я. Может получить не менее 1 и не более 2 предшествующих линий лечения

   Группа 6. Участники с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным (инвазивным в мышцы мочевого пузыря, мочеточника, уретры или почечной лоханки) раком должны соответствовать следующим критериям:

   я. Получил не менее 1 и не более 2 предшествующих линий лечения в условиях распространенного или метастатического заболевания; II. По крайней мере, 1 предыдущая линия лечения должна содержать препарат платины.

   Группа 7: участники с прогрессирующей или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы должны соответствовать следующим критериям:

   я. Получил по крайней мере 1, но не более 2 линий лечения в запущенных или метастатических условиях; II. По крайней мере, одно предшествующее лечение прогрессирующего или метастатического заболевания должно содержать препарат платины; III. Участники с известной вредной зародышевой или соматической мутацией BRCA1/2 могут быть рассмотрены для участия в исследовании, даже если они ранее не получали платину.

   Группа 8: (Примечание: закрыто для регистрации) Участники с распространенным или метастатическим рецидивирующим гинекологическим раком, не относящимся к яичникам (рак эндометрия, рак шейки матки и участники с опухолями, о которых известно, что они неадекватны репарации или HRD-позитивны) должны соответствовать следующим критериям:

   я. Участники с полным ответом, частичным ответом или стабильным заболеванием по крайней мере после 1 предшествующего лечения препаратами платины в любых условиях лечения; II. Медицинский монитор Спонсора должен утвердить типы опухолей для группы 8 перед скринингом.

   • Примечание. Исключенные типы опухолей включали участников с саркомой костей или мягких тканей; злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС); колоректальный рак (кроме микросателлитной нестабильности - допускается колоректальный рак высокой степени); кожная или глазная меланома; гематологические злокачественные новообразования; HER2-отрицательный рак молочной железы без мутации BRCA; мезотелиому, папиллярный, фолликулярный, медуллярный или рак щитовидной железы из клеток Гюртле; неизвестное первичное злокачественное новообразование.

4. Участники, которых лечили химиотерапией или любой исследуемой терапией, если они соответствуют требованиям, должны пройти не менее 4 недель или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше, но не менее 3 недель) до введения исследуемого препарата, а также всех нежелательных явлений. (НЯ) либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.
5. Не менее 2 недель после паллиативной лучевой терапии.
6. У участников должна быть архивная опухолевая ткань или они должны согласиться на биопсию опухоли для анализа мутаций и биомаркеров, если это не было предварительно согласовано с медицинским наблюдателем Спонсора или его уполномоченным лицом (биопсия свежей опухоли была рекомендована на исходном уровне участникам с легкодоступными опухолевыми поражениями, которые дали согласие на биопсию). . Участники с раком яичников, фаллопиевых труб, первичным раком брюшины или раком молочной железы в части A и все участники, включенные в часть B, также должны согласиться предоставить образец свежей крови на исходном уровне для оценки мутаций BRCA и/или подтверждения предыдущих результатов BRCA или другие мутации дефицита HR, даже если он был ранее протестирован.
7. У участников должно быть измеримое заболевание, как определено в RECIST v1.1. Участники с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы и эпителиальным, немуцинозным раком, раком яичников, фаллопиевой трубы или первичным раком брюшины могли использовать отдельные критерии для конкретного заболевания.
8. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
9. Должен иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1.
10. Ожидаемая продолжительность жизни должна быть ≥ 12 недель.
11. Должно быть адекватное функционирование органов.
12. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, а также иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после начала исследования. первая доза исследуемого препарата(ов).
13. Нестерильные мужчины и их партнерши должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Нестерильные мужчины должны воздерживаться от донорства спермы на время исследования и не менее 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
14. Женщины должны согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

Ключевые критерии исключения:

1. Участники с раком яичников, у которых имеется резистентное/рефрактерное к платине заболевание, определяемое как прогрессирующее заболевание при первой оценке опухоли во время химиотерапии, содержащей платину.
2. У участника в анамнезе были тяжелые реакции гиперчувствительности на другие mAb.
3. Любая серьезная операция в течение 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
4. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов.
5. Участники с токсичностью (в результате предшествующей противоопухолевой терапии), которая не восстановилась до исходного уровня или не стабилизировалась, за исключением нежелательных явлений, которые не считаются вероятным риском для безопасности (например, алопеция, невропатия и определенные лабораторные отклонения).
6. Параллельное участие в другом клиническом исследовании.
7. Предыдущее злокачественное новообразование в течение предыдущих 2 лет, за исключением местноизлечимых немеланомных дерматологических видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ кожи, шейки матки, молочной железы, мочевого пузыря или простаты.

8. Симптоматическое метастазирование в ЦНС или лептоменингеальное заболевание. Примечание. Исходная магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга требовалась для участников SCLC, включенных в группу 4, если у них в анамнезе были заболевания ЦНС.

   Примечание. Участники с ранее леченным метастатическим заболеванием ЦНС имели право на участие в любой группе, если метастатическое заболевание ЦНС было бессимптомным, клинически стабильным и не требовало кортикостероидов или противосудорожных препаратов в течение как минимум 4 недель после включения.

9. Предшествующая терапия, нацеленная на PD-1, лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или PARP.

10. Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, которые могли рецидивировать.

    Примечание. Участники со следующими заболеваниями не были исключены и могли пройти дальнейший скрининг:

    1. Контролируемый диабет I типа;
    2. Гипотиреоз лечится без какого-либо лечения, кроме заместительной гормональной терапии;
    3. Контролируемая целиакия;
    4. Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция);
    5. Любое другое заболевание, рецидив которого не ожидался при отсутствии внешних провоцирующих факторов.

11. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг преднизолона или его эквивалента в день) или другими иммунодепрессантами в течение 2 недель после введения исследуемого препарата.

    Примечание. Участники, которые в настоящее время или ранее принимали любой из следующих режимов приема стероидов, не были исключены:

    1. Стероид для замены надпочечников (доза ≤ 10 мг преднизолона или эквивалента в день);
    2. Актуальные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией;
    3. Короткий курс (≤ 7 дней) кортикостероидов назначают профилактически (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунного состояния (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
12. При тяжелых хронических или активных инфекциях, требующих системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, в том числе при туберкулезной инфекции и т.д.
13. История интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита или неконтролируемых системных заболеваний, включая диабет, гипертонию, легочный фиброз, острые заболевания легких и так далее.
14. История невирусного гепатита или цирроза печени.
15. Положительный статус вируса иммунодефицита человека.
16. Известная история инфекции вируса гепатита В или вируса гепатита С.
17. История злоупотребления алкоголем.
18. Сопутствующие заболевания или злоупотребление алкоголем или наркотиками или зависимость, которые, по мнению исследователя, будут неблагоприятными для введения исследуемого препарата или повлияют на объяснение токсичности препарата или НЯ; или недостаточное соблюдение во время исследования по мнению исследователя.
19. Невозможность проглотить пероральные препараты (капсулы и таблетки) без пережевывания, разламывания, измельчения, вскрытия или иного изменения состава продукта. У участников не должно было быть желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию памипариба, который применялся перорально.
20. Им вводили живую вакцину в течение 4 недель (28 дней) после начала исследуемой терапии.

21. Любой из следующих сердечно-сосудистых критериев:

    1. Текущие признаки сердечной ишемии;
    2. Текущая симптоматическая легочная эмболия;
    3. Острый инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до дня 1;
    4. Сердечная недостаточность по классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≤ 6 месяцев до дня 1;
    5. желудочковая аритмия ≥ 2 степени ≤ 6 месяцев до дня 1;
    6. История нарушения мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов.
22. Употребление или предполагаемая потребность в пище или лекарствах, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами цитохрома P450 (CYP)3A или сильными индукторами CYP3A ≤ 10 дней (или ≤ 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче) до дня 1.

Примечание. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.