A segurança, farmacocinética e atividade antitumoral de BGB-A317 em combinação com BGB-290 em participantes com tumores sólidos avançados

Principais Critérios de Inclusão:

1. Os participantes concordaram voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito.
2. Deve ter recebido cuidados padrão no tratamento primário de sua doença.

3. Participantes que tiveram as malignidades confirmadas histologicamente especificadas abaixo que progrediram para o estágio avançado ou metastático:

   1. Na Parte A, os participantes devem ter tido uma malignidade avançada, incluindo, entre outros, câncer seroso de alto grau do ovário, trompa de Falópio ou peritônio, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), câncer peritoneal primário, e qualquer tumor com probabilidade de abrigar deficiências de reparo de dano de DNA suscetível ao tratamento com um inibidor de PARP ou com probabilidade de responder a um bloqueador de PD-1.
   2. Na Parte B, os participantes recrutados para 1 dos 8 braços de expansão devem ter tumores sólidos avançados dos seguintes tipos:

   Braço 1: Participantes com câncer epitelial de alto grau sensível à platina, não mucinoso, recidivante, câncer de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário (EOC) devem ter atendido aos seguintes critérios:

   eu. Deve ter feito pelo menos 2 tratamentos anteriores contendo platina em qualquer ambiente de tratamento.

   ii. Deve ter tido doença recorrente sensível à platina e não deve ter progredido (pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] v1.1 critérios) dentro de 6 meses após a conclusão da última linha de tratamento contendo platina.

   • Observação: os participantes podem ter recebido quimioterapia adicional não baseada em platina para recorrência após o último regime anterior contendo platina se os critérios para sensibilidade à platina forem atendidos.

   iii. Braço 1a: Participantes com EOC de alto grau recidivante sensível à platina com linhagem germinativa deletéria conhecida ou suspeita ou mutações somáticas do gene 1/2 (BRCA1/2) de suscetibilidade ao câncer de mama ou com deficiência de recombinação homóloga (HRD).

   • Se o status da mutação HRD ou BRCA1/2 do tecido de arquivo for desconhecido ou não tiver sido avaliado anteriormente, então o tecido de arquivo deve ter passado por triagem de tecido usando um teste de diagnóstico validado para determinar a elegibilidade. Se o resultado do teste de diagnóstico fosse BRCA1/2 ou HRD positivo, o participante era elegível para inscrição no Grupo 1a.

   4. Braço 1b: Participantes com EOC de alto grau recidivante sensível à platina que, de outra forma, atenderam aos critérios acima e não tinham mutações conhecidas da linhagem germinativa ou BRCA1/2 somática e sem mutação HRD.

   Braço 2: Os participantes com câncer de mama triplo negativo devem atender aos seguintes critérios:

   eu. 0-1 tratamento anterior contendo platina em qualquer ambiente de tratamento.

   • Observação: os participantes poderiam ter recebido terapia adicional após a última linha de tratamento contendo platina se os outros critérios de elegibilidade fossem atendidos.

   ii. Participantes que receberam pelo menos 1 tratamento anterior, mas não mais do que 3 linhas anteriores de tratamento no cenário avançado ou metastático.

   iii. Mutações BRCA1/2 ou linhagem germinativa deletérias conhecidas ou suspeitas deletérias ou com HRD documentado.

   • Se o status da mutação HRD ou BRCA1/2 do tecido de arquivo for desconhecido ou não tiver sido avaliado anteriormente, então o tecido de arquivo deve ter passado por triagem de tecido usando um teste de diagnóstico validado para determinar a elegibilidade. Se o resultado do teste de diagnóstico fosse positivo para HRD, o participante era elegível para inscrição no Grupo 2.

   • Se o tecido de arquivo não estava disponível e o participante submeteu uma biópsia de tumor recente, então o teste de diagnóstico necessário para demonstrar a mutação somática BRCA1/2 ou positividade de HRD.

   Grupo 3: Participantes com câncer de próstata metastático resistente à castração, incluindo, entre outros, mutações nas vias de recombinação homóloga (HR) e/ou definidas por algoritmos de HRD, e devem atender aos seguintes critérios:

   eu. Pode ser virgem de quimioterapia, mas deve ter recebido tratamento anterior com acetato de abiraterona e/ou enzalutamida, ou não teve anteriormente mais de 2 linhas de tratamento quimioterápico à base de taxano, incluindo docetaxel e carbazitaxel. Se o docetaxel foi usado mais de uma vez, isso foi considerado como 1 linha de tratamento.

   ii. Pelo menos 2 semanas desde a conclusão do tratamento anterior com flutamida, bicalutamida e nilutimida ou enzalutamida e abiraterona.

   iii. Câncer de próstata documentado com um dos seguintes:

   • Castrado cirurgicamente ou medicamente. Os níveis de testosterona não precisavam ser verificados se o participante tivesse sido submetido a castração cirúrgica por > 4 meses. Os participantes que receberam castração química deveriam ter seus níveis de testosterona verificados no início do estudo e confirmados como estando nos níveis de castração (< 0,5 ng/mL ou 1,735 nM). Em todos os casos, o antagonista/agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante deveria ser mantido nesses participantes.
   • Os participantes com apenas lesões ósseas não mensuráveis ​​devem ter tido progressão da doença com base no Grupo de Trabalho de Ensaios Clínicos do Câncer de Próstata com 2 ou mais novas lesões ou tiveram progressão do antígeno específico da próstata antes da inscrição.

   4. Mutações BRCA1/2 ou linhagem germinativa deletérias conhecidas ou suspeitas deletérias ou com HRD documentado.

   • Se o status da mutação HRD ou BRCA1/2 do tecido de arquivo for desconhecido ou não tiver sido avaliado anteriormente, então o tecido de arquivo deve ter sido submetido a triagem de tecido usando um teste de diagnóstico validado para determinar a elegibilidade. Se o resultado do teste de diagnóstico for positivo para HRD, o participante será elegível para inscrição no Grupo 3.
   • Se o tecido de arquivo não estava disponível e o participante realizou uma biópsia de tumor recente, então o teste de diagnóstico necessário para demonstrar a mutação somática BRCA1/2 ou positividade de HRD.

   Braço 4: Os participantes com estágio extenso da doença SCLC devem ter atendido aos seguintes critérios:

   eu. Recebeu pelo menos 1 e não mais de 2 linhas anteriores de tratamento; ii. Pelo menos 1 linha anterior de tratamento deve conter um agente de platina

   Grupo 5: Os participantes com câncer gástrico ou da junção gastroesofágica negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) devem atender aos seguintes critérios:

   eu. Pode ter recebido pelo menos 1 e não mais de 2 linhas anteriores de tratamento

   Grupo 6: Os participantes com câncer urotelial localmente avançado ou metastático (músculo invasivo da bexiga, ureter, uretra ou pelve renal) devem atender aos seguintes critérios:

   eu. Recebeu pelo menos 1 e não mais de 2 linhas anteriores de tratamento no cenário de doença avançada ou metastática; ii. Pelo menos 1 linha anterior de tratamento deve conter um agente de platina

   Braço 7: Os participantes com adenocarcinoma pancreático avançado ou metastático devem atender aos seguintes critérios:

   eu. Recebeu pelo menos 1, mas não mais de 2 linhas de tratamento em um cenário avançado ou metastático; ii. Pelo menos 1 tratamento anterior para doença avançada ou metastática deve conter um agente de platina; iii. Os participantes com linhagem germinativa deletéria conhecida ou mutação BRCA1/2 somática podem ser considerados para o estudo, mesmo que não tenham recebido tratamento prévio com platina.

   Grupo 8: (Observação: inscrição encerrada) Participantes com câncer ginecológico não ovariano avançado ou metastático recorrente (câncer de endométrio, câncer do colo do útero e participantes com tumores sabidamente deficientes no reparo de incompatibilidade ou HRD positivo) devem atender aos seguintes critérios:

   eu. Participantes com uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável de pelo menos 1 tratamento anterior contendo platina em qualquer ambiente de tratamento; ii. O monitor médico do patrocinador aprovaria os tipos de tumor para o braço 8 antes da triagem.

   • Nota: Os tipos de tumores excluídos incluíram participantes com sarcoma ósseo ou de tecidos moles; malignidades do sistema nervoso central (SNC); câncer colorretal (exceto instabilidade de microssatélite-alto câncer colorretal é permitido); melanoma cutâneo ou ocular; malignidades hematológicas; câncer de mama HER2-negativo sem mutação BRCA; mesotelioma, papilar, folicular, medular ou cancro da tiróide de células de Hürthle; malignidade primária desconhecida.

4. Os participantes que foram tratados com quimioterapia ou qualquer terapia experimental, se elegíveis, devem ter completado pelo menos 4 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo, mas não menos que 3 semanas) antes da administração do medicamento do estudo e todos os eventos adversos (AEs) retornaram à linha de base ou se estabilizaram.
5. Pelo menos 2 semanas de radioterapia paliativa.
6. Os participantes devem ter tido tecido tumoral de arquivo ou concordar com uma biópsia do tumor para análise de mutação e biomarcadores, a menos que previamente discutido com o monitor médico do Patrocinador ou seu designado (biópsias de tumor fresco foram recomendadas no início do estudo em participantes com lesões tumorais facilmente acessíveis e que consentiram com as biópsias) . Os participantes com câncer de ovário, trompa de Falópio, peritoneal primário ou câncer de mama na Parte A e todos os participantes inscritos na Parte B também devem ter concordado em fornecer uma amostra de sangue fresco na linha de base para a avaliação de mutações BRCA e/ou confirmação de resultados BRCA anteriores ou outras mutações de deficiência de RH, mesmo que tenha sido previamente testado.
7. Os participantes devem ter tido doença mensurável, conforme definido no RECIST v1.1. Participantes com câncer de próstata metastático resistente à castração e câncer epitelial, não mucinoso, de ovário, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário podem ter usado critérios separados para doenças específicas.
8. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
9. Deve ter tido um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
10. Deve ter uma expectativa de vida ≥ 12 semanas.
11. Deve ter função de órgão adequada.
12. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento experimental, e tiveram um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
13. Homens não estéreis e suas parceiras devem estar dispostos a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento sob investigação. Homens não estéreis devem ter evitado a doação de esperma durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o último medicamento do estudo.
14. As mulheres devem ter concordado em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.

Principais Critérios de Exclusão:

1. Participantes com câncer de ovário que têm doença resistente/refratária à platina, definida como doença progressiva na primeira avaliação do tumor enquanto recebem quimioterapia contendo platina.
2. O participante tinha histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs.
3. Qualquer grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
4. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos.
5. Participantes com toxicidades (como resultado de terapia anticancerígena anterior) que não haviam se recuperado da linha de base ou estabilizado, exceto para EAs não considerados um provável risco de segurança (por exemplo, alopecia, neuropatia e anormalidades laboratoriais específicas).
6. Participação concomitante em outro ensaio clínico.
7. Malignidade anterior nos 2 anos anteriores, exceto para cânceres dermatológicos não melanoma curáveis ​​localmente que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma in situ da pele, colo do útero, mama, bexiga ou próstata.

8. Metástase sintomática do SNC ou doença leptomeníngea. Nota: Ressonância magnética de linha de base do cérebro e da medula espinhal foi necessária para participantes SCLC inscritos no braço 4 se eles tivessem um histórico de doença do SNC.

   Nota: Os participantes com doença metastática do SNC tratada anteriormente eram elegíveis para qualquer braço se a doença metastática do SNC fosse assintomática, clinicamente estável e não requeresse corticosteroides ou anticonvulsivantes em um período mínimo de 4 semanas após a inscrição.

9. Terapias anteriores visando PD-1, ligante de morte programada 1 (PD-L1) ou PARP.

10. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem ter recaído.

    Nota: Os participantes com as seguintes doenças não foram excluídos e podem ter prosseguido para triagem adicional:

    1. Diabetes tipo I controlada;
    2. Hipotireoidismo controlado sem nenhum tratamento além da terapia de reposição hormonal;
    3. Doença celíaca controlada;
    4. Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia);
    5. Qualquer outra doença cuja recorrência não era esperada na ausência de fatores desencadeantes externos.

11. Qualquer condição que exigisse tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outro medicamento imunossupressor dentro de 2 semanas após a administração do medicamento em estudo.

    Nota: Os participantes que estavam atualmente ou já estiveram em qualquer um dos seguintes regimes de esteroides não foram excluídos:

    1. Esteróide de reposição adrenal (dose ≤ 10 mg ao dia de prednisona ou equivalente);
    2. Corticosteróide tópico, ocular, intra-articular, intranasal ou inalatório com absorção sistêmica mínima;
    3. Curso curto (≤ 7 dias) de corticosteróide prescrito profilaticamente (por exemplo, para alergia a corantes de contraste) ou para o tratamento de uma condição não autoimune (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
12. Com infecções crônicas ou ativas graves que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo infecção por tuberculose, etc.
13. História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças sistêmicas não controladas, incluindo diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doenças pulmonares agudas, etc.
14. História de hepatite não viral ou cirrose.
15. Status positivo do vírus da imunodeficiência humana.
16. Uma história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
17. História de abuso de álcool.
18. Condições médicas subjacentes ou abuso ou dependência de álcool ou drogas que, na opinião do investigador, seriam desfavoráveis ​​para a administração do medicamento em estudo ou afetariam a explicação da toxicidade do medicamento ou EAs; ou cumprimento insuficiente durante o estudo de acordo com o julgamento do investigador.
19. Incapacidade de engolir medicamentos orais (cápsulas e comprimidos) sem mastigar, quebrar, esmagar, abrir ou alterar a formulação do produto. Os participantes não deveriam ter doenças gastrointestinais que impedissem a absorção do pamiparibe, que era um agente oral.
20. Tinha recebido uma vacina viva dentro de 4 semanas (28 dias) do início da terapia do estudo.

21. Qualquer um dos seguintes critérios cardiovasculares:

    1. Evidência atual de isquemia cardíaca;
    2. embolia pulmonar sintomática atual;
    3. Infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes do Dia 1;
    4. Insuficiência cardíaca da classificação III ou IV da New York Heart Association ≤ 6 meses antes do Dia 1;
    5. Grau ≥ 2 arritmia ventricular ≤ 6 meses antes do Dia 1;
    6. Histórico de acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
22. Uso ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP)3A ou indutores fortes do CYP3A ≤ 10 dias (ou ≤ 5 meias-vidas, o que for menor) antes do Dia 1.

Observação: outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ter sido aplicados.