Bezpečnost, farmakokinetika a protinádorová aktivita BGB-A317 v kombinaci s BGB-290 u účastníků s pokročilými pevnými nádory

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Účastníci dobrovolně souhlasili s účastí udělením písemného informovaného souhlasu.
2. Museli dostat standardní péči při primární léčbě jejich nemoci.

3. Účastníci, kteří měli níže specifikované histologicky potvrzené malignity, které progredovaly do pokročilého nebo metastatického stadia:

   1. V části A museli mít účastníci pokročilou malignitu, včetně, ale bez omezení, serózní rakoviny vaječníků, vejcovodů nebo pobřišnice vysokého stupně, trojitý negativní karcinom prsu, malobuněčný karcinom plic (SCLC), primární peritoneální karcinom, a jakýkoli nádor, který pravděpodobně obsahuje nedostatky v opravě poškození DNA, které jsou náchylné k léčbě inhibitorem PARP nebo pravděpodobně reagují na blokátor PD-1.
   2. V části B účastníci přijatí do 1 z 8 expanzních ramen museli mít pokročilé solidní nádory následujících typů:

   Rameno 1: Účastníci s relabujícím, na platinu citlivým epiteliálním, nemucinózním, ovariálním, vejcovodem nebo primárním peritoneálním karcinomem (EOC) museli splňovat následující kritéria:

   i. Musí mít alespoň 2 předchozí ošetření obsahující platinu v jakémkoli léčebném prostředí.

   ii. Musí mít rekurentní onemocnění citlivé na platinu a nesmí progredovat (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] v1.1) do 6 měsíců od dokončení poslední linie léčby obsahující platinu.

   • Poznámka: Účastníci mohli dostávat další chemoterapii bez platiny pro recidivu po předchozím posledním režimu obsahujícím platinu, pokud byla splněna kritéria pro citlivost na platinu.

   iii. Rameno 1a: Účastníci s relabujícím, na platinu senzitivním EOC vysokého stupně se známými škodlivými nebo suspektními mutacemi genu 1/2 (BRCA1/2) náchylnosti k rakovině prsu nebo s podezřením na zhoubnou zárodečnou linii nebo s homologní deficiencí rekombinace (HRD).

   • Pokud byl stav HRD nebo BRCA1/2 mutace z archivní tkáně neznámý nebo nebyl dříve hodnocen, musí archivní tkáň projít screeningem tkáně pomocí validovaného diagnostického testu ke stanovení způsobilosti. Pokud byl výsledek diagnostického testu BRCA1/2 nebo HRD pozitivní, měl účastník nárok na zařazení do větve 1a.

   iv. Rameno 1b: Účastníci s relabující, na platinu senzitivní EOC vysokého stupně, kteří jinak splňovali výše uvedená kritéria a byli bez známých zárodečných nebo somatických mutací BRCA1/2 a bez HRD mutace.

   Rameno 2: Účastníci s trojnásobně negativním karcinomem prsu musí splňovat následující kritéria:

   i. 0-1 předchozí ošetření obsahující platinu v jakémkoli léčebném prostředí.

   • Poznámka: účastníci mohli dostat další terapii po poslední linii léčby obsahující platinu, pokud byla splněna další kritéria způsobilosti.

   ii. Účastníci, kteří podstoupili alespoň 1 předchozí léčbu, ale ne více než 3 předchozí linie léčby v pokročilém nebo metastatickém stavu.

   iii. Známé škodlivé nebo suspektní škodlivé zárodečné nebo somatické mutace BRCA1/2 nebo s dokumentovanou HRD.

   • Pokud byl stav HRD nebo BRCA1/2 mutace z archivní tkáně neznámý nebo nebyl dříve hodnocen, musí archivní tkáň projít screeningem tkáně pomocí validovaného diagnostického testu ke stanovení způsobilosti. Pokud byl výsledek diagnostického testu HRD pozitivní, měl účastník nárok na zařazení do větve 2.

   • Pokud nebyla k dispozici archivní tkáň a účastník předložil čerstvou biopsii nádoru, pak diagnostický test potřeboval prokázat somatickou mutaci BRCA1/2 nebo pozitivitu HRD.

   Rameno 3: Účastníci s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, včetně, ale bez omezení, mutací v homologních rekombinačních (HR) drahách a/nebo definovaných HRD algoritmy, a musí splňovat následující kritéria:

   i. Může být buď bez chemoterapie, ale musí být předtím léčen abirateron acetátem a/nebo enzalutamidem, nebo dříve neměl více než 2 chemoterapeutické linie založené na taxanech, včetně docetaxelu a karbazitaxelu. Pokud byl docetaxel použit více než jednou, bylo to považováno za 1 linii léčby.

   ii. Nejméně 2 týdny od ukončení předchozí léčby flutamidem, bikalutamidem a nilutimidem nebo enzalutamidem a abirateronem.

   iii. Zdokumentovaná rakovina prostaty s jedním z následujících:

   • Chirurgicky nebo lékařsky kastrovaný. Hladiny testosteronu nebylo nutné kontrolovat, pokud účastník podstoupil chirurgickou kastraci po dobu > 4 měsíců. Účastníci, kteří podstoupili chemickou kastraci, by měli mít na začátku zkontrolovány hladiny testosteronu a potvrzeno, že jsou v hladinách kastrátů (< 0,5 ng/ml nebo 1,735 nM). Ve všech případech se u těchto účastníků mělo pokračovat v podávání antagonisty/agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon.
   • Účastníci s pouze neměřitelnými kostními lézemi museli mít progresi onemocnění na základě klinické studie pro klinickou studii rakoviny prostaty se 2 nebo více novými lézemi nebo měli před zařazením progresi prostatického specifického antigenu.

   iv. Známé škodlivé nebo suspektní škodlivé zárodečné nebo somatické mutace BRCA1/2 nebo s dokumentovanou HRD.

   • Pokud byl stav mutace HRD nebo BRCA1/2 z archivní tkáně neznámý nebo nebyl dříve vyhodnocen, archivní tkáň musí projít screeningem tkáně pomocí validovaného diagnostického testu ke stanovení způsobilosti. Pokud byl výsledek diagnostického testu HRD pozitivní, měl účastník nárok na zařazení do větve 3.
   • Pokud nebyla k dispozici archivní tkáň a účastník provedl čerstvou biopsii nádoru, pak diagnostický test potřeboval prokázat somatickou mutaci BRCA1/2 nebo pozitivitu HRD.

   Rameno 4: Účastníci s SCLC v rozsáhlém stádiu onemocnění musí splňovat následující kritéria:

   i. Absolvoval alespoň 1 a ne více než 2 předchozí linie léčby; ii. Alespoň 1 předchozí řada ošetření musí obsahovat platinové činidlo

   Rameno 5: Účastníci s rakovinou žaludku nebo gastroezofageální junkce negativní na receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) musí splňovat následující kritéria:

   i. Může podstoupit alespoň 1 a ne více než 2 předchozí linie léčby

   Rameno 6: Účastníci s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním (svalově invazivním karcinomem močového měchýře, močovodu, močové trubice nebo ledvinové pánvičky) musí splňovat následující kritéria:

   i. podstoupila alespoň 1 a ne více než 2 předchozí linie léčby u pokročilého nebo metastatického onemocnění; ii. Alespoň 1 předchozí řada ošetření musí obsahovat platinové činidlo

   Rameno 7: Účastníci s pokročilým nebo metastatickým adenokarcinomem pankreatu musí splňovat následující kritéria:

   i. podstoupila alespoň 1, ale ne více než 2 linie léčby v pokročilém nebo metastatickém stavu; ii. Alespoň 1 předchozí léčba pokročilého nebo metastatického onemocnění musela obsahovat platinovou látku; iii. Účastníci se známou škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA1/2 by mohli být zvažováni pro studii, i když nebyli naivní platinou.

   Rameno 8: (Poznámka: Uzavřeno do registrace) Účastníci s pokročilým nebo metastatickým recidivujícím neovariálním gynekologickým karcinomem (rakovina endometria, rakovina děložního čípku a účastníci s nádory, o kterých je známo, že mají nedostatečnou opravu chyb nebo HRD pozitivní) musí splňovat následující kritéria:

   i. Účastníci s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním z alespoň 1 předchozí léčby obsahující platinu v jakémkoli léčebném prostředí; ii. Lékařský monitor sponzora by před screeningem schválil typy nádorů pro rameno 8.

   • Poznámka: Vyloučené typy nádorů zahrnovaly pacienty se sarkomem kostí nebo měkkých tkání; malignity centrálního nervového systému (CNS); kolorektální karcinom (kromě mikrosatelitní nestability – vysoký kolorektální karcinom je povolen); kožní nebo oční melanom; hematologické malignity; HER2-negativní karcinom prsu bez mutace BRCA; mezoteliom, papilární, folikulární, medulární rakovina štítné žlázy nebo rakovina štítné žlázy z Hürthleových buněk; neznámá primární malignita.

4. Účastníci, kteří byli léčeni chemoterapií nebo jakýmikoli hodnocenými terapiemi, pokud jsou způsobilí, musí před podáním studovaného léku dokončit alespoň 4 týdny nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší, ale ne méně než 3 týdny), a všechny nežádoucí účinky (AE) se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly.
5. Minimálně 2 týdny od paliativní radioterapie.
6. Účastníci museli mít archivní nádorovou tkáň nebo souhlasit s biopsií nádoru pro analýzu mutací a biomarkerů, pokud to nebylo předem projednáno s lékařským monitorem sponzora nebo jeho pověřenou osobou (čerstvé biopsie nádoru byly doporučeny na začátku u účastníků se snadno dostupnými nádorovými lézemi a kteří souhlasili s biopsiemi) . Účastníci s rakovinou vaječníků, vejcovodů, primárním peritoneálním karcinomem nebo rakovinou prsu v části A a všichni účastníci zařazení do části B musí také souhlasit s poskytnutím čerstvého vzorku krve na začátku studie pro hodnocení mutací BRCA a/nebo potvrzení předchozích výsledků BRCA nebo jiné mutace nedostatku HR, i když byly dříve testovány.
7. Účastníci museli mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Účastníci s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty a epiteliálním, nemucinózním karcinomem, karcinomem vaječníků, vejcovodu nebo primárním karcinomem peritonea mohli použít samostatná kritéria specifická pro onemocnění.
8. Muž nebo žena ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
9. Musí mít výkonnostní stav skupiny Eastern Cooperative Oncology ≤ 1.
10. Musí mít očekávanou délku života ≥ 12 týdnů.
11. Musí mít dostatečnou orgánovou funkci.
12. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku a mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávka studovaného léku (léků).
13. Nesterilní muži a jejich partnerky museli být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku. Nesterilní muži se po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po posledním studovaném léku museli vyhýbat dárcovství spermií.
14. Ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.

Klíčová kritéria vyloučení:

1. Účastníci s rakovinou vaječníků, kteří mají onemocnění rezistentní/refrakterní na platinu, definované jako progresivní onemocnění při prvním hodnocení nádoru, zatímco dostávali chemoterapii obsahující platinu.
2. Účastník měl v anamnéze závažné hypersenzitivní reakce na jiné mAb.
3. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaných léků.
4. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.
5. Účastníci s toxicitou (jako výsledek předchozí protinádorové terapie), která se nezvrátila na výchozí hodnotu nebo se nestabilizovala, s výjimkou nežádoucích účinků, které nejsou považovány za pravděpodobné bezpečnostní riziko (například alopecie, neuropatie a specifické laboratorní abnormality).
6. Souběžná účast v jiné klinické studii.
7. Předchozí malignita během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných nemelanomových dermatologických karcinomů, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ kůže, děložního čípku, prsu, močového měchýře nebo prostaty.

8. Symptomatické metastázy do CNS nebo leptomeningeální onemocnění. Poznámka: Základní zobrazení mozku a míchy magnetickou rezonancí bylo vyžadováno u účastníků SCLC zařazených do ramene 4, pokud měli v anamnéze onemocnění CNS.

   Poznámka: Účastníci s dříve léčeným metastatickým onemocněním CNS byli způsobilí pro jakoukoli větev, pokud metastatické onemocnění CNS bylo asymptomatické, klinicky stabilní a nevyžadovalo kortikosteroidy nebo antikonvulziva během minimálně 4 týdnů od zařazení.

9. Předchozí terapie zaměřené na PD-1, programovanou smrt-ligand 1 (PD-L1) nebo PARP.

10. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou mít relaps.

    Poznámka: Účastníci s následujícími chorobami nebyli vyloučeni a mohli přistoupit k dalšímu screeningu:

    1. kontrolovaný diabetes typu I;
    2. Hypotyreóza zvládnutá jinou léčbou než hormonální substituční terapií;
    3. kontrolovaná celiakie;
    4. Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (například vitiligo, psoriáza, alopecie);
    5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se nepředpokládalo, že se bude opakovat při absenci vnějších spouštěcích faktorů.

11. Jakýkoli stav, který vyžadoval systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 2 týdnů od podání studovaného léku.

    Poznámka: Účastníci, kteří v současné době nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů, nebyli vyloučeni:

    1. Steroid pro náhradu nadledvin (dávka ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně);
    2. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí;
    3. Krátká kúra (≤ 7 dní) kortikosteroidy předepisované profylakticky (například při alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitního stavu (například opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
12. Se závažnými chronickými nebo aktivními infekcemi vyžadujícími systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózní infekce atd.
13. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně diabetu, hypertenze, plicní fibrózy, akutních plicních onemocnění atd.
14. Nevirová hepatitida nebo cirhóza v anamnéze.
15. Pozitivní stav viru lidské imunodeficience.
16. Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
17. Anamnéza zneužívání alkoholu.
18. Základní zdravotní stavy nebo zneužívání nebo závislost na alkoholu nebo drogách, které by podle názoru zkoušejícího byly nepříznivé pro podávání studovaného léku nebo by ovlivnily vysvětlení lékové toxicity nebo AE; nebo nedostatečná shoda během studie podle úsudku zkoušejícího.
19. Neschopnost polykat perorální léky (kapsle a tablety) bez žvýkání, lámání, drcení, otevírání nebo jiné změny složení produktu. Účastníci by neměli mít gastrointestinální onemocnění, která by vylučovala absorpci pamiparibu, což byla perorální látka.
20. Byla mu podána živá vakcína do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení studijní terapie.

21. Kterékoli z následujících kardiovaskulárních kritérií:

    1. Současné známky srdeční ischemie;
    2. Současná symptomatická plicní embolie;
    3. Akutní infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před 1. dnem;
    4. Srdeční selhání klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association ≤ 6 měsíců před 1. dnem;
    5. komorová arytmie stupně ≥ 2 ≤ 6 měsíců před 1. dnem;
    6. Cévní mozková příhoda v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou studovaných léků.
22. Užil nebo měl předpokládanou potřebu jídla nebo léků, o nichž je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A nebo silnými induktory CYP3A ≤ 10 dnů (nebo ≤ 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před 1. dnem.

Poznámka: Mohou být použita jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.