Kriittisten tapahtumien vaikutuksen muokkaaminen varhaisessa HIV-tartunnassa: ART-aloitteen ja alkoholin käytön vaikutus (MERLIN)

Erityiset tavoitteet: Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että ART:n varhainen aloittaminen (ennen serokonversiota) ei estä HIV-varastojen muodostumista, jotka lopulta laajenevat, kun ART lopetetaan. Varhainen ART-aloitus liittyy kuitenkin CD4+ T-solujen säilymiseen ja HIV:n kokonais-DNA:n ja soluihin liittyvän RNA:n alhaisempiin tasoihin sekä suoliston Th17-solujen säilymiseen, mikä estää HIV:hen liittyvän immuuniaktivaation tärkeimmän tekijän ja rajoittaa kokoa. HIV-varannosta. Kun sitä vastoin ART aloitetaan Fiebig III:ssa (FIII) tai myöhemmin, monia HIV:hen liittyviä muutoksia on jo tapahtunut, mukaan lukien HIV-varastojen kylväminen, maha-suolikanavan limakalvon vaurioituminen ja tulehduskaskadien alkaminen. Koska ART-hoidon aloittaminen viikkojen kuluessa HIV:n hankinnasta ei ole toteuttamiskelpoinen kansanterveysstrategia, on tärkeää ymmärtää paremmin suhteelliset pitkän aikavälin hyödyt, jotka liittyvät ART:n aloittamiseen hyvin aikaisin tartunnan jälkeen (FI-II) eikä lyhyen (FI-II) jälkeen. FIII-V aikana) tai pidemmällä viiveellä (24 viikon kohdalla). Koska mahdollisuus, että runsas alkoholinkäyttö voi lieventää varhaisen ART-hoidon etuja, on nousemassa potentiaalisesti tärkeäksi kansanterveysongelmaksi, tutkijat arvioivat ART-aloitusajan sekä alkoholin käytön vaikutusta HIV-patogeneesiin perulaisilla miehillä, joilla on seksi miesten (MSM) ja TW:n kanssa, joilla runsas alkoholinkäyttö on yleistä. He tutkivat tuloksia 2 ja 4 vuoden kuluttua MSM- ja TW-potilailla, joilla on diagnosoitu akuutti (Ab-, HIV RNA+) tai äskettäin (≤3 kuukautta) HIV-infektio. Kolmea ryhmää, jotka perustuvat aikaan havaittavissa olevan HIV-infektion (EDDI) arvioidusta ART-aloituspäivästä, tutkitaan: a) EDDI:stä ART:ksi: ≤ 30 päivää b) EDDI:stä ART:ksi: 31-90 päivää ja c) EDDI- to-ART: > 90 päivää

Kaiken kattavat hypoteesit ovat: 1. ART:n aloittaminen pian HIV-tartunnan jälkeen vaimentaa GI-mikrobiotan häiriöitä, vähentää HIV:n aiheuttamia tulehdusmuutoksia ja vähentää säiliön kylvöä. ART-hoidon aloittamisesta 30 päivän kuluessa on suurin hyöty. 2. Riippumatta ART aloitusajasta, alkoholin käyttö pahentaa HIV:n kielteisiä vaikutuksia.

ERITYISTAVOITE 1) Määrittää välittömän vs. varhaisen vs. viivästyneen ART-hoidon suhteelliset pitkän aikavälin hyödyt. ART-hoidon aloittaminen 30 päivän kuluessa tartunnasta, vaikka se on teoriassa houkuttelevaa, on mahdotonta kliinisessä käytännössä, koska vasta-ainepohjaisilla testeillä, joita käytetään lähes maailmanlaajuisesti, ei voida diagnosoida kovin varhaista infektiota. Pian serokonversion jälkeen aloitettu kuuden kuukauden ART voi parantaa monia immuuniparametreja, vaikkakaan ei läheskään normaalille tasolle, joka nähdään, kun ART aloitettiin aikaisemmin. Seropositiivisten osallistujien, jotka aloittivat ART:n noin 2-8 kuukautta HIV:n hankinnan jälkeen, pitkäaikaista seurantaa verrattiin. niille, jotka aloittavat ART:n 30 päivän sisällä, tarvitaan nähdäkseen, voisivatko tulehduksen ja jäännösviruskuorman markkerit jatkaa paranemista 6 kuukauden jälkeen, mikä pienentää ryhmien välistä eroa. Menetelmät: tutkijat arvioivat kolme ryhmää käyttämällä näytteitä vastaavista ajoista ART:n aloittamisen jälkeen yhteensä 4 vuoden ART-hoidon aikana, vertaamalla viruskuormaa, CD4-määriä, havaitsemattoman VL:n saavuttamiseen kuluvaa aikaa, GI-mikrobiota ja tulehdusmarkkereita. Infektoitumattomista ja kroonisesti infektoituneista koehenkilöistä otettuja näytteitä on saatavilla kontrollina joidenkin tulosten osalta. He mallintavat virussäiliön koon ja pysyvyyden kaikissa ART-yhteensopivissa tutkimuskohteissa mittaamalla HIV:n kokonais-DNA:n, integroidun HIV-DNA:n ja monisilmukoituneen HIV-RNA:n TILDA-määrityksen (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay) avulla. Jokaisen ryhmän yksilöiden alajoukossa proviraaliset integraatiokohdat määritetään ART:n alussa ja 2 ja 4 vuoden kuluttua säiliön ylläpidon arvioimiseksi lisääntyvien CD4-solujen avulla.

ERITYISTAVOITE 2) Määrittää runsaan alkoholinkäytön vaikutus välittömän vs. varhaisen vs. viivästyneen ART-aloituksen suhteellisiin pitkän aikavälin hyötyihin. Runsas alkoholinkäyttö aiheuttaa muutoksia ruoansulatuskanavan mikrobiomissa, lisää dysbioosia ja suoliston läpäisevyyttä, ja nämä muutokset liittyvät tulehdusreittien lisääntymiseen. Dysbioosia esiintyy monilla HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Menetelmät: Tutkijat vertaavat tuloksia koehenkilöiden välillä heidän raportoidun alkoholinkäytön perusteella tai arvioimalla alkoholinkäytön veren biomarkkereita (fosfatidyylietanoli; PEth) tiettyinä ajankohtina. Lopuksi ART-hoitoon sitoutuneiden potilaiden joukossa, joilla on jatkuva virussuppressio, tutkijat arvioivat tulehdusmarkkereita ja HIV:n säiliöt niillä, jotka käyttävät tai eivät käytä runsaasti alkoholia 2 ja 4 vuoden kuluttua ART-hoidon aloittamisesta.