Модулирование влияния критических событий на ранней стадии ВИЧ-инфекции: влияние начала АРТ и употребления алкоголя (MERLIN)

Конкретные цели. Недавние исследования показывают, что очень раннее начало АРТ (до сероконверсии) не предотвращает образование резервуаров ВИЧ, которые в конечном итоге увеличиваются при прекращении АРТ. Однако раннее начало АРТ связано с сохранением CD4+ Т-клеток и более низкими уровнями общей ДНК ВИЧ и ассоциированной с клетками РНК, а также с сохранением кишечных клеток Th17, тем самым предотвращая основной фактор связанной с ВИЧ иммунной активации и ограничивая размер резервуара ВИЧ. Напротив, когда АРТ начинают в Fiebig III (FIII) или позже, многие ВИЧ-ассоциированные изменения уже произошли, включая образование резервуаров ВИЧ, повреждение слизистой оболочки ЖКТ и инициацию воспалительных каскадов. Поскольку начало АРТ в течение нескольких недель после заражения ВИЧ не является жизнеспособной стратегией общественного здравоохранения, важно более полно понять относительные долгосрочные преимущества начала АРТ в очень ранние сроки после заражения (FI-II), а не через короткий ( во время FIII-V) или при более длительной задержке (в 24 недели). Поскольку вероятность того, что употребление алкоголя в больших количествах может свести на нет преимущества ранней АРТ, становится потенциально важной проблемой общественного здравоохранения, исследователи оценят влияние времени начала АРТ, а также употребления алкоголя на патогенез ВИЧ у перуанских мужчин, у которых секс с мужчинами (МСМ) и ТВ, для которых характерно употребление алкоголя в больших количествах. Они изучат исходы через 2 и 4 года у МСМ и ТВ с диагнозом острая (Ab-, РНК ВИЧ+) или недавняя (≤3 месяцев) ВИЧ-инфекция. Будут изучены три группы в зависимости от времени от расчетной даты выявления ВИЧ-инфекции (EDDI) до начала АРТ: a) EDDI-к-АРТ: ≤ 30 дней b) EDDI-к-АРТ: 31-90 дней и c) EDDI- до АРТ: > 90 дней

Основные гипотезы таковы: 1. Начало АРТ вскоре после инфицирования ВИЧ ослабит нарушения микробиоты ЖКТ, уменьшит воспалительные изменения, вызванные ВИЧ, и уменьшит образование резервуара. Начало АРТ в течение 30 дней принесет наибольшую пользу. 2. Независимо от времени начала АРТ употребление алкоголя усугубит негативные последствия ВИЧ.

КОНКРЕТНАЯ ЦЕЛЬ 1) Определить относительные долгосрочные преимущества немедленного, раннего и отсроченного начала АРТ. Начало АРТ в течение 30 дней после инфицирования, хотя теоретически привлекательно, в клинической практике неосуществимо, потому что тесты на основе антител, используемые почти во всем мире, не могут диагностировать очень раннюю инфекцию. Шесть месяцев АРТ, начатой ​​вскоре после сероконверсии, могут улучшить многие иммунные параметры, хотя и не до почти нормального уровня, наблюдаемого при более раннем начале АРТ. для тех, кто начинает АРТ в течение 30 дней, необходимо, чтобы увидеть, могут ли маркеры воспаления и остаточная вирусная нагрузка продолжать улучшаться через 6 месяцев, уменьшая разницу между группами. Методы: исследователи оценят 3 группы, используя образцы, взятые в эквивалентное время после начала АРТ, в общей сложности за 4 года АРТ, сравнивая вирусную нагрузку, количество CD4, время до достижения неопределяемой ВН, микробиоту ЖКТ и маркеры воспаления. Образцы от неинфицированных и хронически инфицированных субъектов доступны в качестве контроля для некоторых исходов. Они будут моделировать размер и устойчивость вирусного резервуара у всех субъектов исследования, соответствующих требованиям АРТ, измеряя общую ДНК ВИЧ, интегрированную ДНК ВИЧ и мультисплайсированную РНК ВИЧ с помощью анализа TILDA (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay). У части лиц из каждой группы будут определены провирусные сайты интеграции в начале АРТ и через 2 и 4 года для оценки поддержания резервуара за счет пролиферации клеток CD4.

КОНКРЕТНАЯ ЦЕЛЬ 2) Определить влияние употребления алкоголя в больших количествах на относительную долгосрочную пользу от немедленного, раннего и отсроченного начала АРТ. Употребление алкоголя в больших количествах приводит к изменениям в микробиоме ЖКТ, увеличению дисбактериоза и проницаемости кишечника, и эти изменения связаны с активацией воспалительных путей. Дисбактериоз присутствует у многих ВИЧ-инфицированных пациентов. Методы: Исследователи будут сравнивать результаты между субъектами по сообщениям об употреблении алкоголя или путем оценки биомаркеров употребления алкоголя в крови (фосфатидилэтанол; PEth) в определенные моменты времени. Наконец, среди субъектов, приверженных АРТ, с постоянной вирусной супрессией, исследователи будут оценивать маркеры воспаления и ВИЧ. резервуары у лиц с высоким уровнем употребления алкоголя и без него через 2 и 4 года после начала АРТ.