A kritikus események hatásának modulálása a korai HIV-fertőzésben: az ART beindításának és az alkoholfogyasztásnak a hatása (MERLIN)

Konkrét célok: A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az ART nagyon korai megkezdése (a szerokonverzió előtt) nem akadályozza meg a HIV-rezervoárok létrejöttét, amelyek az ART abbahagyásával végül kibővülnek. Az ART korai beindítása azonban összefügg a CD4+ T-sejtek megőrzésével és a teljes HIV-DNS és a sejthez kapcsolódó RNS alacsonyabb szintjével, valamint a bél Th17-sejtek megőrzésével, ezáltal elkerülhető a HIV-vel kapcsolatos immunaktiváció fő mozgatórugója és korlátozható a méret. a HIV-tározóból. Ezzel szemben, amikor az ART-t a Fiebig III-ban (FIII) vagy később kezdik meg, sok HIV-vel kapcsolatos változás már bekövetkezett, beleértve a HIV-rezervoárok kioltását, a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának károsodását és a gyulladásos kaszkádok beindulását. Mivel a HIV-fertőzés utáni heteken belüli ART beindítása nem életképes népegészségügyi stratégia, fontos, hogy jobban megértsük az ART relatív hosszú távú előnyeit a fertőzés utáni nagyon korai időpontokban (FI-II), szemben azzal, hogy rövid (FI-II) FIII-V alatt) vagy hosszabb késéssel (24. héten). Mivel potenciálisan fontos közegészségügyi problémaként jelenik meg annak lehetősége, hogy a nagymértékű alkoholfogyasztás mérsékelheti a korai ART előnyeit, a kutatók értékelni fogják az ART megkezdésének időpontjának, valamint az alkoholfogyasztásnak a HIV patogenezisére gyakorolt ​​hatását perui férfiaknál, akik férfiakkal való szex (MSM) és TW, akiknél gyakori a magas szintű alkoholfogyasztás. 2 és 4 év elteltével tanulmányozzák az eredményeket MSM-ben és TW-ben, akiknél akut (Ab-, HIV RNS+) vagy közelmúltbeli (≤3 hónap) HIV-fertőzést diagnosztizáltak. Három csoportot vizsgálunk a kimutatható HIV-fertőzés (EDDI) és az ART kezdete óta eltelt idő alapján: a) EDDI-től ART-ig: ≤ 30 nap b) EDDI-től ART-ig: 31-90 nap és c) EDDI- to-ART: >90 nap

Az átfogó hipotézisek a következők: 1. Az ART röviddel a HIV-fertőzés után történő megkezdése tompítja a GI mikrobiota zavarait, csökkenti a HIV által kiváltott gyulladásos változásokat, és csökkenti a tartály beoltását. Az ART 30 napon belüli megkezdése a legnagyobb haszonnal jár. 2. Az ART megkezdésének időpontjától függetlenül az alkoholfogyasztás fokozza a HIV negatív hatásait.

SPECIFIKUS CÉLKITŰZÉS 1) Meghatározni az ART azonnali és korai, illetve késleltetett megkezdésének relatív hosszú távú előnyeit. Az ART megkezdése a fertőzést követő 30 napon belül, bár elméletileg vonzó, a klinikai gyakorlatban kivitelezhetetlen, mivel a szinte világszerte alkalmazott antitest-alapú tesztek nem képesek nagyon korai fertőzést diagnosztizálni. Hat hónapos ART, amelyet röviddel a szerokonverzió után kezdenek meg, számos immunparamétert javíthat, bár közel sem a normális szintre, amelyet korábban elkezdtek ART. Azon szeropozitív résztvevők hosszabb távú követése, akik elkezdték az ART-t ~2-8 hónappal a HIV megszerzése után, összehasonlították azoknak, akik 30 napon belül kezdik meg az ART-t, ellenőrizni kell, hogy a gyulladás és a maradék vírusterhelés markerei tovább javulhatnak-e 6 hónap után, csökkentve a csoportok közötti különbséget. Módszerek: a vizsgálók értékelik a 3 csoportot az ART megkezdése után egyenértékű időkből származó minták felhasználásával, összesen 4 éves ART-ban, összehasonlítva a vírusterhelést, a CD4-számot, a nem kimutatható VL eléréséig eltelt időt, a GI mikrobiotát és a gyulladásos markereket. Nem fertőzött és krónikusan fertőzött alanyokból származó minták állnak rendelkezésre kontrollként bizonyos eredményekhez. Modellezni fogják a vírustartály méretét és perzisztenciáját az összes ART-kompatibilis vizsgálati alanynál, mérve a teljes HIV DNS-t, az integrált HIV DNS-t és a többszörösen összeillesztett HIV RNS-t a TILDA (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay) vizsgálattal. Az egyes csoportok egyedeinek egy részében a provirális integrációs helyeket az ART kezdetén, majd 2 és 4 év elteltével határozzák meg, hogy felmérjék a tároló proliferáló CD4 sejtek általi fenntartását.

SPECIFIKUS CÉLKITŰZÉS 2) Meghatározni a magas szintű alkoholfogyasztás hatását az azonnali, illetve a korai vs. késleltetett ART-kezdeményezés relatív hosszú távú előnyeire. A magas szintű alkoholfogyasztás a gyomor-bél traktus mikrobiomjának megváltozását, a dysbiosis és a bélpermeabilitás növekedését eredményezi, és ezek a változások a gyulladásos utak fokozott szabályozásával járnak. A dysbiosis számos HIV-fertőzött betegben jelen van. Módszerek: A vizsgálók összehasonlítják az alanyok eredményeit a bejelentett alkoholfogyasztás vagy az alkoholfogyasztás vér biomarkereinek (foszfatidil-etanol; PEth) meghatározott időpontokban történő értékelésével. Végül, az ART-hoz tapadó, tartós vírusszuppresszióban szenvedő alanyok között a vizsgálók értékelik a gyulladásos markereket és a HIV-t. 2 és 4 évvel az ART megkezdése után a magas szintű alkoholfogyasztásban szenvedőknél és nem.