Modulering av virkningen av kritiske hendelser ved tidlig HIV-infeksjon: Effekten av ART-initiering og alkoholbruk (MERLIN)

Spesifikke mål: Nyere studier tyder på at veldig tidlig initiering av ART (før serokonversjon) ikke forhindrer etablering av HIV-reservoarer, som til slutt utvides når ART seponeres. Tidlig ART-initiering er imidlertid assosiert med bevaring av CD4+ T-celler og lavere nivåer av totalt HIV-DNA og celleassosiert RNA, samt bevaring av Th17-celler i tarmen, og dermed avverge en viktig driver av HIV-relatert immunaktivering og begrense størrelsen av HIV-reservoaret. Når derimot ART initieres i Fiebig III (FIII) eller senere, har mange HIV-assosierte endringer allerede skjedd, inkludert såing av HIV-reservoarer, skade på GI-slimhinnen og initiering av inflammatoriske kaskader. Siden ART-initiering innen uker etter HIV-erverv ikke er en levedyktig folkehelsestrategi, er det viktig å mer fullstendig forstå de relative langsiktige fordelene ved å starte ART på svært tidlige tidspunkt etter infeksjon (FI-II) i motsetning til etter en kort ( under FIII-V) eller lengre forsinkelse (ved 24 uker). Siden muligheten for at alkoholbruk på høyt nivå kan redusere fordelene med tidlig ART dukker opp som et potensielt viktig folkehelsespørsmål, vil etterforskerne evaluere virkningen av tiden for ART-start samt alkoholbruk på HIV-patogenesen hos peruanske menn som har sex med menn (MSM) og TW, hvor alkoholbruk på høyt nivå er vanlig. De vil studere resultater etter 2 og 4 år i MSM og TW diagnostisert med akutt (Ab-, HIV RNA+) eller nylig (≤3 måneder) HIV-infeksjon. Tre grupper basert på tid siden beregnet dato for påvisbar HIV-infeksjon (EDDI) til ART-start vil bli studert: a) EDDI-til-ART: ≤ 30 dager b) EDDI-til-ART: 31-90 dager og c) EDDI- til ART: >90 dager

De overordnede hypotesene er: 1. Initiering av ART like etter HIV-infeksjon vil dempe forstyrrelser av GI-mikrobiota, redusere HIV-induserte inflammatoriske endringer og redusere såing av reservoaret. Oppstart av ART innen 30 dager vil ha størst nytte. 2. Uavhengig av tidspunktet for oppstart av ART, vil alkoholbruk forsterke de negative effektene av HIV.

SPESIFIKKE MÅL 1) Å bestemme de relative langsiktige fordelene ved umiddelbar vs. tidlig vs. forsinket oppstart av ART. Initiering av ART innen 30 dager etter infeksjon, selv om det er teoretisk tiltalende, er umulig i klinisk praksis fordi antistoffbaserte tester, som brukes nesten over hele verden, ikke er i stand til å diagnostisere veldig tidlig infeksjon. Seks måneder med ART initiert kort tid etter serokonversjon kan forbedre mange immunparametere, men ikke til det nær normale nivået som sees når ART initieres tidligere. Langtidsoppfølging av seropositive deltakere som startet ART ~2-8 måneder etter HIV-oppnåelse sammenlignet til de som starter ART innen 30 dager er nødvendig for å se om markører for betennelse og gjenværende viral belastning kan fortsette å forbedre seg etter 6 måneder, noe som reduserer forskjellen mellom gruppene. Metoder: Etterforskerne vil evaluere de 3 gruppene ved å bruke prøver fra tilsvarende tider etter ART-start i totalt 4 år med ART, sammenligne virusmengde, CD4-tall, tid for å nå upåviselig VL, GI-mikrobiota og inflammatoriske markører. Prøver fra uinfiserte og kronisk infiserte forsøkspersoner er tilgjengelige som kontroller for enkelte utfall. De vil modellere størrelsen og utholdenheten til det virale reservoaret på tvers av alle ART-kompatible studiepersoner, og måle totalt HIV-DNA, integrert HIV-DNA og multi-spleiset HIV-RNA via TILDA-analysen (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay). I en undergruppe av individer fra hver gruppe vil de provirale integrasjonsstedene bli definert ved ART-start og etter 2 og 4 år for å vurdere vedlikeholdet av reservoaret ved å proliferere CD4-celler.

SPESIFIKKE MÅL 2) Å bestemme virkningen av alkoholbruk på høyt nivå på de relative langsiktige fordelene ved umiddelbar versus tidlig versus forsinket ART-start. Alkoholbruk på høyt nivå resulterer i endringer i GI-mikrobiomet, økende dysbiose og tarmpermeabilitet, og disse endringene er assosiert med oppregulering av inflammatoriske veier. Dysbiose er tilstede hos mange HIV-infiserte pasienter. Metoder: Etterforskere vil sammenligne utfall mellom forsøkspersoner ved deres rapporterte alkoholbruk eller ved å vurdere alkoholbruk blodbiomarkører (Phosphatidylethanol; PEth) på spesifiserte tidspunkter. Til slutt, blant ART-adherente forsøkspersoner med vedvarende viral undertrykkelse, vil etterforskerne vurdere inflammatoriske markører og HIV reservoarer hos de med og uten høy-nivå alkoholbruk 2 og 4 år etter ART-start.