Modulering av inverkan av kritiska händelser vid tidig HIV-infektion: Effekten av ART-initiering och alkoholanvändning (MERLIN)

Specifika syften: Nya studier tyder på att mycket tidig initiering av ART (före serokonversion) inte förhindrar etableringen av HIV-reservoarer, som så småningom expanderar när ART avbryts. Tidig ART-initiering är dock associerad med bevarande av CD4+ T-celler och lägre nivåer av totalt HIV-DNA och cellassocierat RNA samt bevarande av Th17-celler i tarmen, vilket förhindrar en viktig drivkraft för HIV-relaterad immunaktivering och begränsar storleken av HIV-reservoaren. När däremot ART initieras i Fiebig III (FIII) eller senare har många HIV-associerade förändringar redan inträffat, inklusive sådd av HIV-reservoarer, skador på GI-slemhinnan och initiering av inflammatoriska kaskader. Eftersom ART-initiering inom veckor efter hiv-förvärv inte är en hållbar folkhälsostrategi, är det viktigt att mer fullständigt förstå de relativa långsiktiga fördelarna med att initiera ART vid mycket tidiga tidpunkter efter infektion (FI-II) i motsats till efter en kort ( under FIII-V) eller längre fördröjning (vid 24 veckor). Eftersom möjligheten att alkoholanvändning på hög nivå kan minska fördelarna med tidig ART håller på att dyka upp som en potentiellt viktig folkhälsofråga, kommer utredarna att utvärdera effekten av tidpunkten för ART-initiering samt alkoholanvändning på HIV-patogenesen hos peruanska män som har sex med män (MSM) och TW, där alkoholbruk på hög nivå är vanligt. De kommer att studera resultat efter 2 och 4 år i MSM och TW diagnostiserade med akut (Ab-, HIV RNA+) eller nyligen (≤3 månader) HIV-infektion. Tre grupper baserade på tiden sedan beräknat datum för detekterbar HIV-infektion (EDDI) till ART-initiering kommer att studeras: a) EDDI-till-ART: ≤ 30 dagar b) EDDI-till-ART: 31-90 dagar och c) EDDI- till-ART: >90 dagar

De övergripande hypoteserna är: 1. Initiering av ART strax efter HIV-infektion kommer att dämpa störningar av GI-mikrobiota, minska HIV-inducerade inflammatoriska förändringar och minska sådd av reservoaren. Initiering av ART inom 30 dagar kommer att ha störst nytta. 2. Oavsett tidpunkten för ART-initiering kommer alkoholanvändning att förvärra de negativa effekterna av HIV.

SÄRSKILT MÅL 1) Att fastställa de relativa långsiktiga fördelarna med omedelbar vs. tidig vs. försenad initiering av ART. Initiering av ART inom 30 dagar efter infektion, även om det är teoretiskt tilltalande, är omöjligt i klinisk praxis eftersom antikroppsbaserade tester, som används nästan över hela världen, inte kan diagnostisera mycket tidig infektion. Sex månaders ART initierad kort efter serokonversion kan förbättra många immunparametrar, dock inte till den nära normala nivån som ses när ART initieras tidigare. Långtidsuppföljning av seropositiva deltagare som påbörjade ART ~2-8 månader efter HIV-förvärv jämfört till dem som påbörjar ART inom 30 dagar behövs för att se om markörer för inflammation och kvarvarande virusmängd kan fortsätta att förbättras efter 6 månader, vilket minskar skillnaden mellan grupperna. Metoder: utredarna kommer att utvärdera de 3 grupperna med hjälp av prover från motsvarande tider efter ART-start under totalt 4 år av ART, jämföra virusmängd, CD4-antal, tid för att nå odetekterbar VL, GI-mikrobiotan och inflammatoriska markörer. Prover från oinfekterade och kroniskt infekterade försökspersoner finns tillgängliga som kontroller för vissa utfall. De kommer att modellera storleken och beständigheten hos den virala reservoaren över alla ART-kompatibla studieämnen, mäta totalt HIV-DNA, integrerat HIV-DNA och multi-splitsad HIV-RNA via TILDA-analys (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay). I en undergrupp av individer från varje grupp kommer de provirala integrationsställena att definieras vid ART-initiering och efter 2 och 4 år för att bedöma underhållet av reservoaren genom att proliferera CD4-celler.

SÄRSKILT SYFTE 2) Att bestämma effekten av alkoholanvändning på hög nivå på de relativa långsiktiga fördelarna med omedelbar vs tidig vs. fördröjd ART-start. Användning av alkohol på hög nivå resulterar i förändringar i GI-mikrobiomet, vilket ökar dysbios och tarmpermeabilitet, och dessa förändringar är associerade med uppreglering av inflammatoriska vägar. Dysbios är närvarande hos många HIV-infekterade patienter. Metoder: Utredarna kommer att jämföra resultat mellan försökspersoner genom deras rapporterade alkoholanvändning eller genom att utvärdera alkoholanvändningsblodbiomarkörer (Phosphatidylethanol; PEth) vid specificerade tidpunkter. Slutligen, bland ART-adherenta försökspersoner med ihållande viral suppression, kommer utredarna att bedöma inflammatoriska markörer och HIV reservoarer hos dem med och utan hög alkoholanvändning 2 och 4 år efter ART-start.