Modulering af virkningen af ​​kritiske hændelser i tidlig HIV-infektion: Effekten af ​​ART-initiering og alkoholbrug (MERLIN)

Specifikke mål: Nylige undersøgelser tyder på, at meget tidlig initiering af ART (før serokonversion) ikke forhindrer etableringen af ​​HIV-reservoirer, som til sidst udvides, når ART seponeres. Tidlig ART-initiering er imidlertid forbundet med bevarelse af CD4+ T-celler og lavere niveauer af totalt HIV-DNA og celleassocieret RNA samt bevarelse af tarm-Th17-celler, hvilket afværger en væsentlig drivkraft for HIV-relateret immunaktivering og begrænser størrelsen af HIV-reservoiret. Når derimod ART påbegyndes i Fiebig III (FIII) eller senere, er der allerede sket mange HIV-associerede ændringer, herunder udsåning af HIV-reservoirer, beskadigelse af GI-slimhinden og initiering af inflammatoriske kaskader. Da ART-initiering inden for uger efter HIV-optagelse ikke er en levedygtig folkesundhedsstrategi, er det vigtigt mere fuldstændigt at forstå de relative langsigtede fordele ved at starte ART på meget tidlige tidspunkter efter infektion (FI-II) i modsætning til efter en kort ( under FIII-V) eller længere forsinkelse (ved 24 uger). Da muligheden for, at alkoholforbrug på højt niveau kan afbøde fordelene ved tidlig ART, dukker op som et potentielt vigtigt folkesundhedsproblem, vil efterforskerne evaluere virkningen af ​​tiden for ART-start samt alkoholbrug på HIV-patogenesen hos peruvianske mænd, der har sex med mænd (MSM) og TW, hvor alkoholforbrug på højt niveau er almindeligt. De vil studere resultater efter 2 og 4 år i MSM og TW diagnosticeret med akut (Ab-, HIV RNA+) eller nylig (≤3 måneder) HIV-infektion. Tre grupper baseret på tid siden estimeret dato for påviselig HIV-infektion (EDDI) til ART-start vil blive undersøgt: a) EDDI-til-ART: ≤ 30 dage b) EDDI-til-ART: 31-90 dage og c) EDDI- til ART: >90 dage

De overordnede hypoteser er: 1. Initiering af ART kort efter HIV-infektion vil dæmpe forstyrrelser af GI-mikrobiota, reducere HIV-inducerede inflammatoriske forandringer og mindske udsåning af reservoiret. Påbegyndelse af ART inden for 30 dage vil have den største fordel. 2. Uanset tidspunktet for påbegyndelse af ART vil alkoholbrug forstærke de negative virkninger af HIV.

SPECIFIK MÅL 1) At bestemme de relative langsigtede fordele ved øjeblikkelig vs. tidlig vs. forsinket initiering af ART. Påbegyndelse af ART inden for 30 dage efter infektion, selvom det er teoretisk tiltalende, er umuligt i klinisk praksis, fordi antistofbaserede tests, der anvendes næsten over hele verden, ikke er i stand til at diagnosticere meget tidlig infektion. Seks måneders ART påbegyndt kort efter serokonversion kan forbedre mange immunparametre, dog ikke til det nær normale niveau, der ses, når ART påbegyndes tidligere. Længerevarende opfølgning af seropositive deltagere, der startede ART ~2-8 måneder efter HIV-optagelse sammenlignet til dem, der starter ART inden for 30 dage, er nødvendig for at se, om markører for inflammation og resterende viral belastning kan fortsætte med at forbedre sig efter 6 måneder, hvilket mindsker forskellen mellem grupperne. Metoder: Efterforskerne vil evaluere de 3 grupper ved hjælp af prøver fra tilsvarende tidspunkter efter ART-start i i alt 4 år med ART, sammenligne virusmængde, CD4-tal, tid til at nå upåviselig VL, GI-mikrobiota og inflammatoriske markører. Prøver fra uinficerede og kronisk inficerede forsøgspersoner er tilgængelige som kontroller for nogle udfald. De vil modellere størrelsen og persistensen af ​​det virale reservoir på tværs af alle ART-kompatible forsøgspersoner ved at måle total HIV DNA, integreret HIV DNA og multi-splejset HIV RNA via TILDA (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay) assay. I en undergruppe af individer fra hver gruppe vil de provirale integrationssteder blive defineret ved ART-initiering og efter 2 og 4 år for at vurdere vedligeholdelsen af ​​reservoiret ved at proliferere CD4-celler.

SPECIFIK MÅL 2) At bestemme virkningen af ​​alkoholforbrug på højt niveau på de relative langsigtede fordele ved øjeblikkelig vs. tidlig vs. forsinket ART-initiering. Alkoholforbrug på højt niveau resulterer i ændringer i GI-mikrobiomet, øget dysbiose og tarmpermeabilitet, og disse ændringer er forbundet med opregulering af inflammatoriske veje. Dysbiose er til stede hos mange HIV-inficerede patienter. Metoder: Efterforskere vil sammenligne resultater mellem forsøgspersoner ud fra deres rapporterede alkoholforbrug eller ved at vurdere alkoholbrugsblodbiomarkører (Phosphatidylethanol; PEth) på specificerede tidspunkter. Endelig vil undersøgerne blandt ART-adhærente forsøgspersoner med vedvarende viral suppression vurdere inflammatoriske markører og HIV reservoirer hos dem med og uden alkoholforbrug på højt niveau 2 og 4 år efter ART-start.