Modulowanie wpływu zdarzeń krytycznych na wczesną infekcję HIV: wpływ inicjacji ART i używania alkoholu (MERLIN)

Cele szczegółowe: Ostatnie badania sugerują, że bardzo wczesne rozpoczęcie ART (przed serokonwersją) nie zapobiega powstawaniu rezerwuarów HIV, które ostatecznie powiększają się po przerwaniu ART. Wczesne rozpoczęcie ART jest jednak związane z zachowaniem limfocytów T CD4+ i niższymi poziomami całkowitego DNA HIV i RNA związanego z komórkami, jak również z zachowaniem komórek Th17 jelit, co pozwala uniknąć głównej przyczyny aktywacji immunologicznej związanej z HIV i ograniczyć wielkość rezerwuaru HIV. Kiedy natomiast ART rozpoczyna się w Fiebig III (FIII) lub później, wiele zmian związanych z HIV już wystąpiło, w tym wysiewanie rezerwuarów HIV, uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego i inicjacja kaskad zapalnych. Ponieważ rozpoczęcie ART w ciągu kilku tygodni od zakażenia HIV nie jest realną strategią zdrowia publicznego, ważne jest, aby pełniej zrozumieć względne długoterminowe korzyści z rozpoczęcia ART w bardzo wczesnym okresie po zakażeniu (FI-II), w przeciwieństwie do krótkiego ( podczas FIII-V) lub dłuższe opóźnienie (w 24 tygodniu). Ponieważ możliwość, że spożywanie dużych ilości alkoholu może złagodzić korzyści płynące z wczesnej ART, pojawia się jako potencjalnie ważny problem zdrowia publicznego, badacze ocenią wpływ czasu rozpoczęcia ART, a także spożywania alkoholu na patogenezę HIV u peruwiańskich mężczyzn, którzy seks z mężczyznami (MSM) i TW, u których częste jest nadużywanie alkoholu. Będą badać wyniki po 2 i 4 latach u MSM i TW z rozpoznaniem ostrej (Ab-, HIV RNA+) lub niedawnej (≤3 miesięcy) infekcji HIV. Zbadane zostaną trzy grupy w oparciu o czas od szacowanej daty wykrywalnego zakażenia HIV (EDDI) do rozpoczęcia ART: a) EDDI-do-ART: ≤ 30 dni b) EDDI-do-ART: 31-90 dni oraz c) EDDI- do-ART: >90 dni

Nadrzędne hipotezy są następujące: 1. Rozpoczęcie ART wkrótce po zakażeniu HIV złagodzi zaburzenia mikroflory przewodu pokarmowego, zmniejszy zmiany zapalne wywołane przez HIV i zmniejszy zasiewanie rezerwuaru. Rozpoczęcie ART w ciągu 30 dni przyniesie największe korzyści. 2. Niezależnie od czasu rozpoczęcia ART, spożywanie alkoholu będzie potęgować negatywne skutki zakażenia wirusem HIV.

CEL SZCZEGÓŁOWY 1) Określenie względnych długoterminowych korzyści z natychmiastowego vs. wczesnego vs. opóźnionego rozpoczęcia ART. Rozpoczęcie ART w ciągu 30 dni od zakażenia, choć teoretycznie atrakcyjne, jest niewykonalne w praktyce klinicznej, ponieważ testy oparte na przeciwciałach, stosowane niemal na całym świecie, nie są w stanie zdiagnozować bardzo wczesnego zakażenia. Sześć miesięcy ART rozpoczętych wkrótce po serokonwersji może poprawić wiele parametrów immunologicznych, chociaż nie do prawie normalnego poziomu obserwowanego w przypadku wcześniejszego rozpoczęcia ART. osobom rozpoczynającym ART w ciągu 30 dni, aby zobaczyć, czy markery stanu zapalnego i resztkowe miano wirusa mogą nadal się poprawiać po 6 miesiącach, zmniejszając różnicę między grupami. Metody: badacze ocenią 3 grupy, używając próbek z równoważnych czasów po rozpoczęciu ART przez łącznie 4 lata ART, porównując miano wirusa, liczbę CD4, czas do osiągnięcia niewykrywalnych VL, mikroflorę przewodu pokarmowego i markery stanu zapalnego. Próbki od osób niezakażonych i przewlekle zakażonych są dostępne jako kontrole dla niektórych wyników. Będą modelować rozmiar i trwałość rezerwuaru wirusowego u wszystkich uczestników badania zgodnych z ART, mierząc całkowite DNA HIV, zintegrowane DNA HIV i RNA HIV z wielu splicingów za pomocą testu TILDA (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay). W podzbiorze osobników z każdej grupy prowirusowe miejsca integracji zostaną określone na początku ART oraz po 2 i 4 latach, aby ocenić utrzymanie rezerwuaru przez proliferację komórek CD4.

CEL SZCZEGÓŁOWY 2) Określenie wpływu spożywania dużych ilości alkoholu na względne długoterminowe korzyści z natychmiastowego vs. wczesnego vs. opóźnionego rozpoczęcia ART. Spożywanie dużych ilości alkoholu powoduje zmiany w mikrobiomie przewodu pokarmowego, zwiększając dysbiozę i przepuszczalność jelit, a zmiany te są związane z regulacją w górę szlaków zapalnych. Dysbioza występuje u wielu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Metody: Badacze porównają wyniki między pacjentami na podstawie zgłoszonego przez nich spożycia alkoholu lub oceny biomarkerów spożywania alkoholu we krwi (fosfatydyloetanol; PEth) w określonych punktach czasowych. Na koniec, wśród pacjentów przestrzegających ART z utrzymującą się supresją wirusa, badacze ocenią markery stanu zapalnego i HIV rezerwuarów u osób spożywających i nie nadużywających alkoholu po 2 i 4 latach od rozpoczęcia ART.