Modulace dopadu kritických událostí při časné infekci HIV: Vliv zahájení ART a užívání alkoholu (MERLIN)

Specifické cíle: Nedávné studie naznačují, že velmi časné zahájení ART (před sérokonverzí) nebrání vytvoření rezervoárů HIV, které se nakonec rozšíří, když se ART přeruší. Časné zahájení ART je však spojeno se zachováním CD4+ T lymfocytů a nižšími hladinami celkové HIV DNA a RNA spojené s buňkami, stejně jako zachováním střevních Th17 buněk, čímž se odvrací hlavní hnací síla imunitní aktivace související s HIV a omezuje se velikost rezervoáru HIV. Když je naopak ART zahájena ve Fiebig III (FIII) nebo později, došlo již k mnoha změnám souvisejícím s HIV, včetně zaočkování HIV rezervoárů, poškození GI sliznice a zahájení zánětlivých kaskád. Vzhledem k tomu, že zahájení ART během týdnů po získání HIV není životaschopnou strategií veřejného zdraví, je důležité úplněji porozumět relativním dlouhodobým přínosům zahájení ART ve velmi časných obdobích po infekci (FI-II) na rozdíl od po krátké ( během FIII-V) nebo delší zpoždění (po 24 týdnech). Vzhledem k tomu, že možnost, že užívání alkoholu na vysoké úrovni může zmírnit přínosy časné ART, se objevuje jako potenciálně důležitý problém veřejného zdraví, vyšetřovatelé vyhodnotí dopad doby zahájení ART a také užívání alkoholu na patogenezi HIV u peruánských mužů, kteří mají sex s muži (MSM) a TW, u kterých je časté užívání alkoholu na vysoké úrovni. Budou studovat výsledky po 2 a 4 letech u MSM a TW s diagnostikovanou akutní (Ab-, HIV RNA+) nebo nedávnou (≤ 3 měsíce) infekcí HIV. Budou studovány tři skupiny založené na době od odhadovaného data detekovatelné infekce HIV (EDDI) do zahájení ART: a) EDDI-to-ART: ≤ 30 dnů b) EDDI-to-ART: 31-90 dnů a c) EDDI- do-ART: >90 dní

Zastřešující hypotézy jsou: 1. Zahájení ART brzy po infekci HIV ztlumí poruchy gastrointestinální mikroflóry, sníží zánětlivé změny vyvolané HIV a sníží tvorbu rezervoáru. Největší přínos bude mít zahájení ART do 30 dnů. 2. Bez ohledu na čas zahájení ART bude pití alkoholu zhoršovat negativní účinky HIV.

SPECIFICKÝ CÍL 1) Stanovit relativní dlouhodobé přínosy okamžitého vs. časného vs. odloženého zahájení ART. Zahájení ART do 30 dnů od infekce, i když je teoreticky lákavé, je v klinické praxi neproveditelné, protože testy na bázi protilátek, používané téměř celosvětově, nejsou schopny diagnostikovat velmi časnou infekci. Šest měsíců ART zahájené krátce po sérokonverzi může zlepšit mnoho imunitních parametrů, i když ne na téměř normální úroveň pozorovanou při dřívějším zahájení ART. k těm, kteří zahajují ART do 30 dnů, je potřeba vidět, zda se markery zánětu a reziduální virové nálože mohou nadále zlepšovat po 6 měsících, čímž se sníží rozdíl mezi skupinami. Metody: vyšetřovatelé vyhodnotí 3 skupiny pomocí vzorků z ekvivalentních časů po zahájení ART po celkem 4 roky ART, porovnávají virovou zátěž, počty CD4, čas do dosažení nedetekovatelné VL, GI mikrobiotu a zánětlivé markery. Jako kontroly pro některé výsledky jsou k dispozici vzorky od neinfikovaných a chronicky infikovaných subjektů. Budou modelovat velikost a perzistenci virového rezervoáru u všech subjektů studie vyhovujících ART, měření celkové HIV DNA, integrované HIV DNA a multi-splicované HIV RNA pomocí testu TILDA (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay). V podskupině jedinců z každé skupiny budou místa pro provirovou integraci definována při zahájení ART a po 2 a 4 letech pro posouzení zachování rezervoáru proliferujícími buňkami CD4.

KONKRÉTNÍ CÍL 2) Zjistit dopad užívání vysoké hladiny alkoholu na relativní dlouhodobé přínosy okamžitého vs. časného vs. odloženého zahájení ART. Nadměrná konzumace alkoholu má za následek změny v GI mikrobiomu, zvýšení dysbiózy a propustnosti střeva a tyto změny jsou spojeny s upregulací zánětlivých cest. Dysbióza je přítomna u mnoha pacientů infikovaných HIV. Metody: Vyšetřovatelé budou porovnávat výsledky mezi subjekty podle jejich hlášeného užívání alkoholu nebo hodnocením biomarkerů užívání alkoholu v krvi (fosfatidylethanol; PEth) ve specifikovaných časových bodech. Nakonec mezi subjekty adherujícími na ART s přetrvávající virovou supresí budou vyšetřovatelé hodnotit zánětlivé markery a HIV rezervoáry u pacientů s vysokým obsahem alkoholu a bez něj 2 a 4 roky po zahájení ART.