- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02744040
Modulation der Auswirkungen kritischer Ereignisse bei einer frühen HIV-Infektion: Auswirkungen der ART-Initiierung und des Alkoholkonsums (MERLIN)
Das übergeordnete Ziel besteht darin, den Einfluss des Zeitpunkts der ART-Initiierung und des Alkoholkonsums auf den HIV-Erkrankungsverlauf zu bestimmen. Der Beginn einer ART unmittelbar nach einer HIV-Infektion führt weitgehend zu einem kleineren HIV-Reservoir und einer geringeren HIV-assoziierten systemischen Entzündung, die mit Morbidität und Mortalität außerhalb von AIDS in Verbindung gebracht wird. Sofortige ART reduziert auch die HIV-assoziierte bakterielle Translokation und kann einer Dysbiose des Darmmikrobioms vorbeugen, die mit einer erhöhten systemischen Entzündung in Verbindung gebracht wird. Eine sofortige Intervention ist jedoch im Allgemeinen nicht möglich und es sind weitere Informationen über die Folgen eines Beginns der ART zu einem späteren Zeitpunkt, aber noch früh nach der Akquisition, erforderlich. Die Studie wird in Lima, Peru, in einer Kohorte von 180 MSM- und Transgender-Frauen (TW) mit akuter (Ab-, HIV RNA+) oder kürzlich (≤ 3 Monate) HIV-Infektion durchgeführt. Eine Alkoholkonsumstörung (AUDIT-Score ≥8) liegt bei etwa 50 % der HIV-positiven Teilnehmer in unserer Kohorte vor, viermal häufiger als bei Männern in der allgemeinen peruanischen Bevölkerung. Obwohl die Rolle des Alkoholkonsums bei der HIV-Pathogenese und dem Krankheitsverlauf unklar bleibt, zeigen einige Studien einen Zusammenhang mit einem beschleunigten Krankheitsverlauf. Die Auswirkungen von Alkohol ähneln frühen postinfektionsbedingten Veränderungen der bakteriellen Translokation und entzündungsfördernden Zytokinen, die durch HIV induziert werden, und ihre Auswirkungen auf den HIV-Erkrankungsverlauf vor und nach Beginn der ART sind noch unerforscht.
Spezifisches Ziel 1: Bestimmung der relativen langfristigen Vorteile einer sofortigen vs. frühen vs. verzögerten ART-Initiierung 24 Wochen nach der Diagnose. Die Forscher werden die Ergebnisse nach 2 und 4 Jahren bei MSM und TW untersuchen, bei denen eine akute oder kürzlich erfolgte HIV-Infektion diagnostiziert wurde.
Spezifisches Ziel 2: Ermittlung der Auswirkungen des Alkoholkonsums auf die relativen langfristigen Vorteile einer sofortigen vs. frühen vs. verzögerten Einleitung einer ART.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Spezifische Ziele: Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass ein sehr früher Beginn der ART (vor der Serokonversion) die Bildung von HIV-Reservoirs nicht verhindert, die sich schließlich ausdehnen, wenn die ART abgesetzt wird. Eine frühe ART-Initiierung ist jedoch mit der Erhaltung von CD4+-T-Zellen und geringeren Mengen an HIV-Gesamt-DNA und zellassoziierter RNA sowie der Erhaltung von Th17-Zellen im Darm verbunden, wodurch ein Haupttreiber der HIV-bedingten Immunaktivierung abgewendet und die Größe begrenzt wird des HIV-Reservoirs. Wenn dagegen ART in Fiebig III (FIII) oder später eingeleitet wird, sind bereits viele HIV-assoziierte Veränderungen aufgetreten, darunter die Bildung von HIV-Reservoirs, Schäden an der Magen-Darm-Schleimhaut und die Auslösung von Entzündungskaskaden. Da die Einleitung einer ART innerhalb von Wochen nach der HIV-Infektion keine praktikable Strategie für die öffentliche Gesundheit darstellt, ist es wichtig, die relativen langfristigen Vorteile der Einleitung einer ART zu einem sehr frühen Zeitpunkt nach der Infektion (FI-II) besser zu verstehen als nach einer kurzen Zeitspanne (FI-II). während FIII-V) oder längere Verzögerung (nach 24 Wochen). Da die Möglichkeit besteht, dass hoher Alkoholkonsum die Vorteile einer frühen ART abschwächen kann, stellt sich als potenziell wichtiges Problem für die öffentliche Gesundheit heraus. Die Forscher werden die Auswirkungen des Zeitpunkts der ART-Initiierung sowie des Alkoholkonsums auf die HIV-Pathogenese bei peruanischen Männern bewerten, die dies getan haben Sex mit Männern (MSM) und TW, bei denen hoher Alkoholkonsum häufig vorkommt. Sie werden die Ergebnisse nach 2 und 4 Jahren bei MSM und TW untersuchen, bei denen eine akute (Ab-, HIV RNA+) oder kürzlich (≤3 Monate) HIV-Infektion diagnostiziert wurde. Drei Gruppen basierend auf der Zeit seit dem geschätzten Datum der nachweisbaren HIV-Infektion (EDDI) bis zum Beginn der ART werden untersucht: a) EDDI-zu-ART: ≤ 30 Tage, b) EDDI-zu-ART: 31–90 Tage und c) EDDI- bis ART: >90 Tage
Die übergeordneten Hypothesen lauten: 1. Der Beginn einer ART kurz nach der HIV-Infektion wird Störungen der gastrointestinalen Mikrobiota dämpfen, HIV-induzierte entzündliche Veränderungen reduzieren und die Aussaat des Reservoirs verringern. Den größten Nutzen bringt die Einleitung einer ART innerhalb von 30 Tagen. 2. Unabhängig vom Zeitpunkt des Beginns einer ART verstärkt Alkoholkonsum die negativen Auswirkungen von HIV.
SPEZIFISCHES ZIEL 1) Bestimmung der relativen langfristigen Vorteile einer sofortigen vs. frühen vs. verzögerten Einleitung einer ART. Die Einleitung einer ART innerhalb von 30 Tagen nach der Infektion ist zwar theoretisch attraktiv, in der klinischen Praxis jedoch nicht durchführbar, da auf Antikörpern basierende Tests, die fast weltweit eingesetzt werden, nicht in der Lage sind, eine sehr frühe Infektion zu diagnostizieren. Eine sechsmonatige ART, die kurz nach der Serokonversion eingeleitet wird, kann viele Immunparameter verbessern, allerdings nicht auf das annähernd normale Niveau, das bei früherer Einleitung der ART beobachtet wird. Längere Nachbeobachtungszeit von seropositiven Teilnehmern, die ART etwa 2–8 Monate nach der HIV-Infektion begonnen haben, im Vergleich Für diejenigen, die innerhalb von 30 Tagen mit ART beginnen, ist eine Studie erforderlich, um festzustellen, ob sich die Entzündungsmarker und die verbleibende Viruslast nach 6 Monaten weiter verbessern und der Unterschied zwischen den Gruppen verringert wird. Methoden: Die Forscher werden die 3 Gruppen anhand von Proben aus gleichwertigen Zeiten nach Beginn der ART über einen Zeitraum von insgesamt 4 Jahren ART bewerten und dabei die Viruslast, die CD4-Zahlen, die Zeit bis zum Erreichen einer nicht nachweisbaren VL, die GI-Mikrobiota und Entzündungsmarker vergleichen. Für einige Ergebnisse stehen Proben von nicht infizierten und chronisch infizierten Probanden als Kontrollen zur Verfügung. Sie werden die Größe und Persistenz des Virusreservoirs bei allen ART-konformen Studienteilnehmern modellieren und dabei die gesamte HIV-DNA, die integrierte HIV-DNA und die mehrfach gespleißte HIV-RNA mittels TILDA-Assay (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay) messen. In einer Untergruppe von Individuen jeder Gruppe werden die proviralen Integrationsstellen zu Beginn der ART und nach 2 und 4 Jahren definiert, um die Aufrechterhaltung des Reservoirs durch proliferierende CD4-Zellen zu beurteilen.
SPEZIFISCHES ZIEL 2) Ermittlung der Auswirkungen von hohem Alkoholkonsum auf die relativen langfristigen Vorteile einer sofortigen vs. frühen vs. verzögerten ART-Initiierung. Hoher Alkoholkonsum führt zu Veränderungen im GI-Mikrobiom, was zu einer erhöhten Dysbiose und Darmpermeabilität führt, und diese Veränderungen gehen mit einer Hochregulierung der Entzündungswege einher. Dysbiose liegt bei vielen HIV-infizierten Patienten vor. Methoden: Die Forscher vergleichen die Ergebnisse zwischen Probanden anhand ihres gemeldeten Alkoholkonsums oder durch Bewertung von Alkoholkonsum-Blutbiomarkern (Phosphatidylethanol; PEth) zu bestimmten Zeitpunkten. Schließlich werden die Forscher bei ART-anhängenden Probanden mit anhaltender Virussuppression Entzündungsmarker und HIV bewerten Reservoirs bei Personen mit und ohne hohem Alkoholkonsum 2 und 4 Jahre nach Beginn der ART.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
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Lima, Peru
- Asociacion Civil IMPACTA Salud y Educacion
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männer, die Sex mit Männern oder Transgender-Frauen haben, die HIV-infiziert sind und zuvor an der SABES-Studie in Lima, Peru, teilgenommen haben ODER eine nachgewiesene HIV-Infektion haben ODER nicht HIV-infiziert sind
Ausschlusskriterien:
- Kontraindikation für die Verwendung der antiretroviralen Studienmedikamente
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Sonstiges: Frühe ART-Initiation
Sofortiger Beginn einer ART zum Zeitpunkt der HIV-Diagnose; Tagesdosis der Kombinations-ART (eine Tablette/Tag)
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Sofortige ART-Einleitung
Andere Namen:
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Sonstiges: Aufgeschobene ART-Einleitung
ART-Einleitung 24 Wochen nach der HIV-Diagnose; Tagesdosis der Kombinations-ART (eine Tablette/Tag)
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ART-Einleitung 24 Wochen nach der Einschreibung
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Basis-HIV-DNA-Reservoir: Gesamt-HIV-DNA
Zeitfenster: Grundlinie
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Gesamtes HIV-DNA-Reservoir zu Studienbeginn (ART-Initiation) Die gesamte HIV-DNA zu Studienbeginn wurde in CD4+-T-Zellen gemessen, die aus PBMC isoliert wurden, die beim ART-Initiationsbesuch gesammelt wurden.
Die Gesamt-DNA wurde mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) mit Primern innerhalb von HIV (5'-LTR und gag) quantifiziert.
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Grundlinie
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Zweiphasiger Zerfall des HIV-DNA-Reservoirs: Gesamte HIV-DNA
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Der Zerfall der gesamten HIV-DNA wurde in CD4+-T-Zellen beurteilt, die aus PBMC isoliert wurden, die 1, 2, 4, 8, 16, 24, 96 und 192 Wochen (sofern verfügbar) nach Beginn der ART (die vor der Aufnahme in MERLIN erfolgte) gesammelt wurden.
Die Gesamt-DNA wurde mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) mit Primern innerhalb von HIV (5'-LTR und gag) quantifiziert.
Der longitudinale Zerfall der gesamten HIV-DNA wurde mithilfe eines Mixed-Effects-Modells vom Zeitpunkt des Beginns der ART bis zur 192. Woche analysiert.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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Basis-HIV-DNA-Reservoir: Integrierte HIV-DNA
Zeitfenster: Grundlinie
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Die zu Beginn integrierte HIV-DNA wurde in CD4+-T-Zellen gemessen, die aus PBMC isoliert wurden, die beim ART-Initiationsbesuch gesammelt wurden.
Integrierte DNA wurde mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) mit Primern innerhalb von HIV (3'-LTR) und Wirts-DNA (Alu) quantifiziert.
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Grundlinie
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Zweiphasiger Zerfall des HIV-DNA-Reservoirs: Integrierte HIV-DNA
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Der Zerfall der integrierten HIV-DNA wurde in CD4+-T-Zellen untersucht, die aus PBMC isoliert wurden, die 1, 2, 4, 8, 16, 24, 96 und 192 Wochen (sofern verfügbar) nach ART-Initiierung (die vor der Aufnahme in MERLIN erfolgte) gesammelt wurden. Integrierte DNA wurde mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) mit Primern innerhalb von HIV (3'-LTR) und Wirts-DNA (Alu) quantifiziert.
Der longitudinale Zerfall der integrierten HIV-DNA wurde mithilfe eines Mixed-Effects-Modells vom Zeitpunkt der ART-Initiierung bis zur 192. Woche analysiert.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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Basis-HIV-DNA-Reservoir: TILDA-Stimulation
Zeitfenster: Grundlinie
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Die Baseline-HIV-DNA durch TILDA-Stimulation wurde in CD4+-T-Zellen gemessen, die aus PBMC isoliert wurden, die beim ART-Initiationsbesuch gesammelt wurden.
Das induzierbare HIV-Reservoir (TILDA-Stimulation) wurde mithilfe eines tat/rev-induzierten Grenzverdünnungstests (TILDA) quantifiziert.
Zellen mit induzierbaren HIV-Proviren wurden durch Quantifizierung der Häufigkeit der Produktion von mehrfach gespleißter HIV-RNA durch CD4+-Zellen nach In-vitro-Stimulation bewertet.
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Grundlinie
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Zweiphasiger Zerfall des HIV-DNA-Reservoirs: TILDA-Stimulation
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Der Zerfall induzierbarer HIV-DNA-Proviren (TILDA-Stimulation) wurde in CD4+-T-Zellen untersucht, die aus PBMC isoliert wurden, die 1, 2, 4, 8, 16, 24, 96 und 192 Wochen (sofern verfügbar) nach ART-Initiierung (die vor der Einschreibung erfolgte) gesammelt wurden in MERLIN).
Das induzierbare HIV-Reservoir (TILDS-Stimulation) wurde mithilfe eines tat/rev-induzierten Grenzverdünnungstests (TILDA) quantifiziert.
Zellen mit induzierbaren HIV-Proviren wurden durch Quantifizierung der Häufigkeit der Produktion von mehrfach gespleißter HIV-RNA durch CD4+-Zellen nach In-vitro-Stimulation bewertet.
Der Längszerfall im induzierbaren HIV-DNA-Reservoir wurde mithilfe eines Mixed-Effects-Modells vom Zeitpunkt der ART-Einleitung bis zur 192. Woche analysiert.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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HIV-DNA-Integrationsseiten
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Die HIV-DNA-Integrationsstellen wurden bis zu 4 Jahre nach Beginn der ART (die vor der Aufnahme in MERLIN erfolgte) gemessen.
Die HIV-DNA-Integration wurde anhand von CD4+-T-Zellen bewertet, die bei der Einschreibung, ART-Beginn und 24, 96 und 192 Wochen nach ART-Beginn aus PBMC isoliert wurden.
Die HIV-Integration in die STAT5- und BACH2-Gene wurde durch Beurteilung der Hybrid-Transkriptstruktur (HIV-LTR zu BACH2 oder STAT5-Exon) gemessen. Die Struktur des Hybridtranskripts wurde durch Sequenzierung bestätigt.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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GI-Mikrobiom
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Das GI-Mikrobiom wird mithilfe einer 16S-rRNA-basierten phylogenetischen Charakterisierung der Mikrobiomzusammensetzung anhand von Stuhlproben beurteilt, die vor und nach der ART-Initiierung entnommen wurden.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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Konzentrationen von Entzündungsmarkern
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Konzentrationen von Entzündungsbiomarkern, gemessen im Plasma durch Meso Scale Discovery (MSD) und ELISA-Assays vor der Infektion und nach Unterdrückung der Viruslast.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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Auswirkungen des Alkoholkonsums
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Der Alkoholkonsum in hohem Maße wird anhand des Selbstberichts (AUDIT Score und Quick Drinking Survey) und eines Blutbiomarkers (PEth) gemessen.
Der Grad des Alkoholkonsums wird in die multivariate Analyse der Zusammensetzung des GI-Mikrobioms sowie als Kovariate in andere Analysen einbezogen.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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HIV-RNA-Viruslast
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Die HIV-Viruslast wurde im Plasma zu mehreren Zeitpunkten gemessen, beginnend mit dem ersten Besuch nach der HIV-Diagnose (die vor der Aufnahme in MERLIN erfolgte), unter Verwendung handelsüblicher Viruslast-Kits mit einem Grenzwert von 40 HIV-RNA-Kopien/ml.
Der log10-Wert der HIV-RNA-Kopien/ml wird angegeben.
Ein Wert von 1,6 oder weniger stellt eine nicht nachweisbare log10-Viruslast dar (log10 <40 Kopien/ml).
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4 Jahre ab ART-Initiation
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CD4-Anzahl
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Die CD4-Zahlen wurden bei allen Teilnehmern zu mehreren Zeitpunkten durchflusszytometrisch gemessen.
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4 Jahre ab ART-Initiation
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Zeit für eine nicht mehr nachweisbare HIV-Viruslast
Zeitfenster: 4 Jahre ab ART-Initiation
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Anzahl der Tage zwischen ART-Beginn und nicht nachweisbarer Viruslast (<40 Kopien/ml)
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4 Jahre ab ART-Initiation
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Ann Duerr, Fred Hutchinson Cancer Center
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- RNA-Virusinfektionen
- Viruserkrankungen
- Durch Blut übertragene Infektionen
- Sexuell übertragbare Krankheiten, viral
- Sexuell übertragbare Krankheiten
- Lentivirus-Infektionen
- Retroviridae-Infektionen
- Immunologische Mangelsyndrome
- Erkrankungen des Immunsystems
- Krankheitsattribute
- Langsame Viruserkrankungen
- HIV-Infektionen
- Infektionen
- Übertragbare Krankheiten
- Erworbenes Immunschwächesyndrom
Andere Studien-ID-Nummern
- R01DA040532-01 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- 8544 (Andere Kennung: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- RG1001540 (Andere Kennung: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur HIV infektion
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Duke UniversityAbgeschlossenCentral Line-associated Bloodstream Infection (CLABSI)Vereinigte Staaten
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Catholic University of the Sacred HeartAbgeschlossenCentral Line-associated Bloodstream Infection (CLABSI)
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Abbott Medical DevicesThoratec CorporationAbgeschlossenDriveline Heart-assisted Device Related InfectionVereinigte Staaten
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Princess Maxima Center for Pediatric OncologyUMC Utrecht; Dutch Cancer SocietyRekrutierungCentral Line-associated Bloodstream Infection (CLABSI)Niederlande
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National Taiwan University Hospital Hsin-Chu BranchAbgeschlossenCentral Line-associated Bloodstream Infection (CLABSI)
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University of MalayaTeleflexRekrutierungCLABSI – Central Line Associated Bloodstream InfectionMalaysia
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University of ZurichNoch keine RekrutierungCentral Line-associated Bloodstream Infection (CLABSI) | Katheterbedingte Blutstrominfektion
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Johns Hopkins UniversityAbgeschlossenCLABSI – Central Line Associated Bloodstream InfectionVereinigte Staaten
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National Taiwan University HospitalAbgeschlossenCentral Line-associated Bloodstream Infection (CLABSI)Taiwan
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Princess Anna Mazowiecka Hospital, Warsaw, PolandNutricia FoundationAktiv, nicht rekrutierendWachstumsfehler | CLABSI – Central Line Associated Bloodstream InfectionPolen
Klinische Studien zur ART-Einleitung zum Zeitpunkt der HIV-Diagnose
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Columbia UniversityUnited States Agency for International Development (USAID)Abgeschlossen
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...ViiV HealthcareAktiv, nicht rekrutierendHIV-InfektionenVereinigte Staaten, Puerto Rico
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...ViiV HealthcareRekrutierungHIV-InfektionenVereinigte Staaten, Puerto Rico