De impact van kritieke gebeurtenissen bij vroege hiv-infectie moduleren: effect van ART-initiatie en alcoholgebruik (MERLIN)

Specifieke doelstellingen: Recente studies suggereren dat een zeer vroege start van ART (voorafgaand aan seroconversie) de vorming van hiv-reservoirs niet verhindert, die zich uiteindelijk uitbreiden wanneer ART wordt stopgezet. Vroegtijdige ART-initiatie wordt echter geassocieerd met behoud van CD4+ T-cellen en lagere niveaus van totaal HIV-DNA en cel-geassocieerd RNA, evenals behoud van Th17-cellen in de darm, waardoor een belangrijke aanjager van HIV-gerelateerde immuunactivatie wordt voorkomen en de omvang wordt beperkt van het hiv-reservoir. Wanneer daarentegen ART wordt gestart in Fiebig III (FIII) of later, zijn er al veel met HIV geassocieerde veranderingen opgetreden, waaronder het zaaien van HIV-reservoirs, schade aan GI-mucosa en het initiëren van ontstekingscascades. Aangezien ART-initiatie binnen enkele weken na HIV-besmetting geen levensvatbare strategie voor de volksgezondheid is, is het belangrijk om de relatieve voordelen op lange termijn beter te begrijpen van het starten van ART in een zeer vroeg stadium na infectie (FI-II) in tegenstelling tot na een korte ( tijdens FIII-V) of langer uitstel (bij 24 weken). Aangezien de mogelijkheid dat alcoholgebruik op hoog niveau de voordelen van vroege ART kan verminderen, naar voren komt als een potentieel belangrijk probleem voor de volksgezondheid, zullen de onderzoekers de impact evalueren van de tijd van ART-initiatie en alcoholgebruik op HIV-pathogenese bij Peruaanse mannen die hebben seks met mannen (MSM) en TW, bij wie veel alcoholgebruik veel voorkomt. Ze zullen de resultaten bestuderen na 2 en 4 jaar bij MSM en TW gediagnosticeerd met acute (Ab-, HIV RNA+) of recente (≤3 maanden) HIV-infectie. Er zullen drie groepen worden bestudeerd op basis van de tijd sinds de geschatte datum van detecteerbare HIV-infectie (EDDI) tot ART-initiatie: a) EDDI-naar-ART: ≤ 30 dagen b) EDDI-naar-ART: 31-90 dagen en c) EDDI- naar-ART: >90 dagen

De overkoepelende hypothesen zijn: 1. Het starten van ART kort na HIV-infectie zal verstoringen van de GI-microbiota dempen, HIV-geïnduceerde ontstekingsveranderingen verminderen en het zaaien van het reservoir verminderen. Starten met ART binnen 30 dagen heeft het grootste voordeel. 2. Ongeacht het tijdstip waarop met ART wordt begonnen, zal alcoholgebruik de negatieve effecten van HIV verergeren.

SPECIFIEK DOEL 1) Vaststellen van de relatieve langetermijnvoordelen van onmiddellijke vs. vroege vs. uitgestelde start van ART. Starten van ART binnen 30 dagen na infectie, hoewel theoretisch aantrekkelijk, is in de klinische praktijk onhaalbaar omdat op antilichamen gebaseerde tests, die bijna wereldwijd worden gebruikt, niet in staat zijn om een ​​zeer vroege infectie te diagnosticeren. Zes maanden ART gestart kort na seroconversie kan veel immuunparameters verbeteren, hoewel niet tot het bijna normale niveau dat wordt gezien wanneer ART eerder wordt gestart. Langere termijn follow-up van seropositieve deelnemers die met ART begonnen ~2-8 maanden na hiv-acquisitie vergeleken aan degenen die binnen 30 dagen met ART beginnen, is nodig om te zien of markers van ontsteking en resterende virale belasting na 6 maanden kunnen blijven verbeteren, waardoor het verschil tussen de groepen kleiner wordt. Methoden: de onderzoekers zullen de 3 groepen evalueren met behulp van monsters van equivalente tijden na ART-initiatie voor een totaal van 4 jaar ART, waarbij de virale belasting, CD4-tellingen, tijd om niet-detecteerbare VL, de GI-microbiota en ontstekingsmarkers te bereiken, worden vergeleken. Monsters van niet-geïnfecteerde en chronisch geïnfecteerde proefpersonen zijn beschikbaar als controles voor sommige uitkomsten. Ze zullen de grootte en persistentie van het virale reservoir modelleren voor alle ART-conforme proefpersonen, waarbij ze het totale HIV-DNA, geïntegreerd HIV-DNA en multi-spliced ​​HIV-RNA meten via de TILDA-test (Tat/Rev Induced Limiting Dilution Assay). In een subset van individuen uit elke groep zullen de provirale integratieplaatsen worden gedefinieerd bij ART-initiatie en na 2 en 4 jaar om het onderhoud van het reservoir door prolifererende CD4-cellen te beoordelen.

SPECIFIEK DOEL 2) Het bepalen van de impact van hoog alcoholgebruik op de relatieve langetermijnvoordelen van onmiddellijke vs. vroege vs. uitgestelde ART-initiatie. Hoog alcoholgebruik resulteert in veranderingen in het maag-darmmicrobioom, toenemende dysbiose en darmpermeabiliteit, en deze veranderingen worden geassocieerd met opwaartse regulatie van ontstekingsroutes. Dysbiose is aanwezig bij veel met hiv geïnfecteerde patiënten. Methoden: Onderzoekers zullen de uitkomsten tussen proefpersonen vergelijken op basis van hun gerapporteerde alcoholgebruik of door biomarkers voor alcoholgebruik in het bloed (fosfatidylethanol; PEth) op gespecificeerde tijdstippen te beoordelen. Ten slotte zullen de onderzoekers onder ART-adherente proefpersonen met aanhoudende virale onderdrukking, ontstekingsmarkers en hiv beoordelen reservoirs bij mensen met en zonder hoog alcoholgebruik op 2 en 4 jaar na ART-initiatie.