Astman hallintalääkkeiden määrääminen geenistatuksen mukaan astmaa sairastavien nuorten elämänlaadun parantamiseksi (PACT)

Astma on yleinen krooninen sairaus lapsilla ja nuorilla. Se vaikuttaa esimerkiksi keskimäärin kahteen lapseen jokaisessa Yhdistyneen kuningaskunnan luokkahuoneessa. Alkuhoito koostuu yleensä salbutamolista, jota käytetään tarpeen mukaan British Thoracic Societyn (BTS) ohjeiden vaiheessa 1. Vaiheessa 2 säännöllinen anti-inflammatorinen "kontrolleri"-hoito alkaa inhaloitavien kortikosteroidien, kuten beklometasonin, säännöllisellä käytöllä. Inhaloitavien steroidien terapeuttinen teho on yleensä huipussaan noin 400 mikrogrammaa beklometasonia (tai vastaavaa) päivässä. Riittämättömällä astman hallinnassa vaiheessa 2 lisätään inhaloitavia pitkävaikutteisia p2-agonisteja (LABA), kuten salmeterolia, tai leukotrieenireseptorin antagonisteja (LTRA), kuten montelukasti; tämä edustaa BTS-vaihetta 3 astman hallinnassa.

Astmaan liittyvän elämänlaadun parantaminen on tärkeä tavoite astman yleisessä farmakologisessa hoidossa. Juniper on kehittänyt ja validoinut kyselylomakkeita astmaan liittyvän elämänlaadun ja astman hallinnan mittaamiseen sekä lapsille että aikuisille. Lisäksi Juniper on määritellyt astmaan liittyvän elämänlaadun vähimmäisparannuksen, joka on kliinisesti merkittävä tätä sairautta sairastaville. Lisäksi Juniper on äskettäin validoinut online-versiot astmaan liittyvistä elämänlaatu- ja astmanhallintakyselyistä 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille. Tämä voisi tarjota mahdollisuuden pitkäaikaisempiin ja kustannustehokkaampiin vertailuihin eri astman hoitoja käyttämällä työkaluja, jotka mittaavat astman hallintaa ilman klinikkakäyntejä ja paperilomakkeiden täyttämistä.

Kaiken kaikkiaan lapsilla, joilla on vaiheessa 3 hoidettu astma, salmeteroli näyttää saavan paremman astman hallinnan kuin montelukasti satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Todellisessa elämässä salmeterolin tehokkuus astman hallinnan parantamiseksi yksittäisillä lapsilla näyttää kuitenkin melko vaihtelevalta, ja jotkut lapset kokevat edelleen päivittäisiä oireita ja pahenemisvaiheita.

Tutkijat osoittivat aikaisemmassa tutkimuksessa, johon osallistui 1182 brittiläistä lasta ja nuorta aikuista (4-22 vuotta), että 50 %:lla säännöllisesti salmeterolia käyttävistä potilaista oli astman pahenemista kuuden kuukauden ajan ja 18 % tarvitsi inhaloitavaa salbutamolia vähintään päivittäin oireiden lievittämiseksi. . Astmakohtausten riskissä ilmoitettiin asteittain lisääntyvän jokaiseen β2-reseptorigeenin Arg16-alleelin kopioon (1,7-kertaisesti) astmaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla, jotka olivat altistuneet tavalliselle salmeterolille yhdessä inhaloitavien kortikosteroidien kanssa. Tämä sai tutkijat olettamaan, että vastoin havaintoja lasten ja nuorten aikuisten kokonaispopulaatiosta, jossa salmeteroli on tehokkaampi kuin montelukasti vaiheessa 3, ne, joilla on herkkä Arg16 β2 -reseptorigenotyyppi, voivat saada paremman astman hallinnan montelukastin lisäämisellä. mieluummin kuin salmeterolia toisen linjan säätelylääkityksenä inhaloitavien kortikosteroidien lisäksi. Sellaisenaan tutkijat päättivät tunnistaa tietokannastaan ​​ne lapset, joilla oli kaksi kopiota Arg16-polymorfismista [ts. homotsygoottinen Arg-genotyyppi (noin 15 % kokonaisväestöstä), joka olisi mahdollisesti suurin riski]. Mekanismi huonompaan kontrolliin tavallisella salmeterolilla sisältää suuremman herkkyyden agonistien aiheuttamalle hengitysteiden β2-reseptorien vähentymiselle ja irtoamisesta ja siihen liittyvästä vasteen aliherkkyydestä Arg16-genotyypissä.

Siksi tutkijat suorittivat konseptin todistetusti satunnaistetun kontrolloidun kokeen selvittääkseen, onko geneettisesti alttiilla lapsilla, joilla on homotsygoottinen Arg16-genotyyppi, parempi pitkäaikainen astman hallinta montelukastilla verrattuna salmeteroliin, kun sitä käytetään räätälöitynä toisen linjan kontrollerihoitona lisänä inhaloitava steroidiflutikasoni. Tämän esitutkimuksen tarkoituksena oli tarjota näyttöä, joka tukee yksilölliseen genotyyppiin perustuvan personoidun lääketieteen mahdollisuuksia parantaa astmaan liittyvää elämänlaatua ja hallintaa. Tämä tutkimus julkaistiin vuonna 2013, ja se on ensimmäinen prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus astmaa sairastavilla lapsilla, joka käsittelee genotyyppiin perustuvaa yksilöllistä lääketiedettä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että homotsygoottista Arg 16 -genotyyppiä ilmentävillä lapsilla salmeteroliin verrattuna montelukastin lisääminen inhaloitavaan flutikasoniin paransi merkittävästi astmaan liittyvää elämänlaatua ja kliinisiä oireita, samalla kun vähensi koulupoissaoloja ja hengitettyjen lääkkeiden käyttöä. Montelukastin suhteellinen hyöty verrattuna salmeteroliin tuli ilmeiseksi kolmen ensimmäisen kuukauden aikana ja säilyi koko vuoden.

Myöhemmin tutkijat etsivät systemaattisesti muita satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattiin salmeterolin (tai muun pitkävaikutteisen beeta2-agonistin) vaikutuksia montelukastiin (tai muuhun leukotrieeniantagonistiin) Arg/Gly-vaihtelun yhteydessä astmaa sairastavilla lapsilla. Mitään tutkimuksia ei voitu tunnistaa. Erityisesti ei ole tehty tutkimuksia aikuisilla tai lapsilla, jotka olisivat tutkineet elämänlaatua, joka on keskeinen kiinnostuksen kohde astmaan liittyvän vamman yhteydessä ja joka ei usein liity tuloksiin, kuten keuhkojen toimintaan. Muiden satunnaistettujen tutkimusten puuttuminen sekä tutkijoiden käsitteen todisteiden vahvuus korostaa tämän tehokkaan tutkimuksen tarvetta.

Perustelut:

Lapset, joilla on astmaa riittämättömästi hallinnassa inhaloitavilla steroideilla "kontrolleri"-lääkityksenä, kokevat suuremman hyödyn astmaan liittyvässä elämänlaadussa, jos heidän geneettisen tilansa perusteella jaetaan lisälääkehoitoa verrattuna nykyiseen hoitomenetelmään perustuvaan allokointiin. lääkärin tai sairaanhoitajan valinta BTS:n ohjeiden mukaan.

Ensisijainen tavoite:

Parantaako astman hallintalääkkeiden määrääminen beeta2-reseptorin geenistatuksen mukaan validoidun kyselylomakkeen (Juniper) mukaan 12-18-vuotiaiden astmaa sairastavien nuorten elämänlaatua?

Toissijaiset tavoitteet:

Astman hallinta, joka määritetään validoidulla kyselylomakkeella 3, 6, 9 ja 12 kuukautta ja arvio siitä, kuinka monta käyntiä osallistujat ilmoittivat käyneensä yleislääkärin (GP) tai astmasairaanhoitajan (ei-rutiinitarkastus), A&E tai sairaalahoidossa. heidän astmansa seurauksena. Myös suun kautta otettavien steroidien ja muiden lääkkeiden kurssit kirjataan.