Назначение противоастматических препаратов в соответствии с генным статусом для улучшения качества жизни молодых людей с астмой (PACT)

Астма является распространенным хроническим заболеванием у детей и молодых людей. Это затрагивает, например, в среднем двух детей в каждом классе Великобритании. Первоначальное лечение обычно состоит из сальбутамола, используемого по требованию на этапе 1 рекомендаций Британского торакального общества (BTS). На этапе 2 начинается регулярная противовоспалительная «контролирующая» терапия с регулярным использованием ингаляционных кортикостероидов, таких как беклометазон. Терапевтическая эффективность ингаляционных стероидов обычно достигает пика около 400 мкг в день беклометазона (или эквивалента). При неадекватном контроле астмы на этапе 2 добавляются ингаляционные агонисты β2-рецепторов длительного действия (ДДБА), такие как салметерол, или антагонисты лейкотриеновых рецепторов (LTRA), такие как монтелукаст; это представляет собой шаг 3 BTS для лечения астмы.

Улучшение связанного с астмой качества жизни представляет собой важную цель общего фармакологического лечения астмы. Компания Juniper разработала и утвердила вопросники для измерения связанного с астмой качества жизни и контроля над астмой как у детей, так и у взрослых. Кроме того, Juniper определил минимальное улучшение качества жизни, связанное с астмой, которое клинически значимо для участников с этим заболеванием. Кроме того, компания Juniper недавно утвердила онлайн-версии опросников по качеству жизни и контролю над астмой у детей в возрасте 12 лет и старше. Это может предоставить возможность для более долгосрочных и рентабельных сравнений различных методов лечения астмы за счет использования инструментов, которые измеряют контроль над астмой без необходимости посещения клиники и заполнения бумажных форм.

В целом, у детей с астмой, получающих лечение на этапе 3, салметерол обеспечивает лучший контроль над астмой, чем монтелукаст в условиях рандомизированного контролируемого исследования. Однако в реальной жизни эффективность салметерола на этапе 3 для улучшения контроля над астмой у отдельных детей довольно изменчива, и у некоторых детей продолжают наблюдаться повседневные симптомы и обострения.

Исследователи показали в более раннем исследовании 1182 британских детей и молодых людей (4-22 года), что 50% из тех, кто регулярно принимал сальметерол, испытывали обострения астмы в течение 6-месячного периода, а 18% нуждались в ингаляциях сальбутамола по крайней мере ежедневно для облегчения симптомов. . Сообщалось о ступенчатом увеличении риска приступов астмы, связанного с каждой копией аллеля Arg16 гена рецептора β2 (в 1,7 раза), у детей и молодых людей, страдающих астмой, которые подвергались регулярному приему салметерола в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Это привело исследователей к предположению, что, вопреки наблюдениям за общей популяцией детей и молодых людей, где салметерол превосходит по эффективности монтелукаст на этапе 3, лица, обладающие чувствительным генотипом рецептора Arg16 β2, могут лучше контролировать астму при добавлении монтелукаста. а не салметерол в качестве контролирующего препарата второй линии в дополнение к ингаляционным кортикостероидам. Таким образом, исследователи решили идентифицировать из своей базы данных детей с двумя копиями полиморфизма Arg16 [т.е. гомозиготного генотипа Arg (~15% от общей популяции), которые потенциально могут подвергаться наибольшему риску]. Механизм худшего контроля при регулярном приеме салметерола включает большую восприимчивость к индуцируемому агонистами подавлению и разъединению рецепторов β2 дыхательных путей и связанную с этим субчувствительность ответа в генотипе Arg16.

Поэтому исследователи провели рандомизированное контролируемое исследование для подтверждения концепции, чтобы определить, обеспечивают ли генетически предрасположенные дети с гомозиготным генотипом Arg16 лучший долгосрочный контроль астмы при применении монтелукаста по сравнению с салметеролом при использовании в качестве адаптированной терапии второго ряда в качестве дополнения к ингаляционный стероид флутиказон. Цель этого предварительного исследования состояла в том, чтобы предоставить доказательства в поддержку потенциала персонализированной медицины, основанной на индивидуальном генотипе, для улучшения качества жизни и контроля астмы. Это исследование было опубликовано в 2013 году и представляет собой первое проспективное рандомизированное контролируемое исследование у детей с астмой, посвященное персонализированной медицине на основе генотипа. Результаты этого исследования показали, что у детей с гомозиготным генотипом Arg 16, по сравнению с салметеролом, добавление монтелукаста к ингаляционному флутиказону значительно улучшало связанное с астмой качество жизни и клинические симптомы, одновременно снижая пропуски занятий в школе и использование ингаляционных средств для облегчения симптомов. Относительные преимущества монтелукаста по сравнению с салметеролом проявлялись в течение первых 3 мес и сохранялись в течение всего года.

Впоследствии исследователи систематически искали другие рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие эффекты салметерола (или другого бета2-агониста длительного действия) с монтелукастом (или другим антагонистом лейкотриенов) в контексте вариации Arg/Gly у детей с астмой. Не удалось выявить исследования. В частности, ни у взрослых, ни у детей не проводилось испытаний, в которых изучалось бы качество жизни, которое является ключевым интересующим исходом в контексте инвалидности, связанной с астмой, и которое часто не связано с такими исходами, как функция легких. Отсутствие других рандомизированных испытаний, а также убедительность доказательной базы, полученной исследователями, подчеркивает необходимость проведения этого форсированного исследования.

Обоснование:

Дети с астмой, неадекватно контролируемой ингаляционными стероидами в качестве «контролирующих» препаратов, получают большее улучшение качества жизни, связанного с астмой, при назначении дальнейшей медикаментозной терапии на основании их генетического статуса по сравнению с назначением на основе текущего метода лечения. выбор врача или медсестры в соответствии с рекомендациями BTS.

Основная цель:

Улучшает ли назначение препаратов, контролирующих астму, в соответствии с состоянием гена бета2-рецептора качество жизни, определяемое с помощью валидированного опросника (Juniper), у детей 12-18 лет с астмой?

Второстепенные цели:

Контроль над астмой, определяемый с помощью утвержденного вопросника через 3, 6, 9 и 12 месяцев, а также оценка того, сколько посещений, по сообщениям участников, они посещали своего врача общей практики (ВОП) или медсестры по астме (нестандартный осмотр астмы), неотложную помощь или были госпитализированы в качестве в результате их астмы. Курсы пероральных стероидов и любые другие принимаемые лекарства также будут регистрироваться.