Asztmakontroller gyógyszer felírása a génstátusz szerint az asztmás fiatalok életminőségének javítása érdekében (PACT)

Az asztma a gyermekek és fiatalok körében gyakori krónikus betegség. Ez például átlagosan két gyereket érint minden egyesült királyságbeli osztályteremben. A kezdeti kezelés általában szalbutamolból áll, amelyet igény szerint alkalmaznak a British Thoracic Society (BTS) irányelveinek 1. lépésében. A 2. lépésben a rendszeres gyulladásgátló „kontroller” terápia inhalációs kortikoszteroidok, például beklometazon rendszeres használatával kezdődik. Az inhalált szteroidok terápiás hatékonysága általában napi 400 mikrogramm beklometazon (vagy azzal egyenértékű) adagban éri el csúcspontját. Nem megfelelő asztmakontroll esetén a 2. lépésben inhalált hosszú hatású β2-agonistákat (LABA), például szalmeterolt, vagy leukotriénreceptor antagonistákat (LTRA), például montelukasztot adnak hozzá; ez a BTS 3. lépése az asztma kezelésére.

Az asztmával összefüggő életminőség javítása fontos cél az asztma általános farmakológiai kezelésében. A Juniper kérdőíveket dolgozott ki és validált az asztmával kapcsolatos életminőség és az asztmakontroll mérésére gyermekek és felnőttek esetében egyaránt. Ezenkívül a Juniper meghatározta az asztmával összefüggő életminőség minimális javulását, amely klinikailag releváns a betegségben szenvedők számára. Ezenkívül a Juniper a közelmúltban validálta az asztmával kapcsolatos életminőséget és asztmakontroll kérdőíveket 12 éves és idősebb gyermekeknél. Ez lehetőséget nyújthat a különböző asztmakezelések hosszú távú és költséghatékonyabb összehasonlítására olyan eszközök használatával, amelyek az asztma kontrollját mérik anélkül, hogy klinikai látogatásra és papír alapú űrlapok kitöltésére lenne szükség.

Összességében a 3. lépésben kezelt asztmás gyermekeknél úgy tűnik, hogy a szalmeterol jobb asztmakontrollt biztosít, mint a montelukaszt egy randomizált, kontrollos vizsgálat keretein belül. A való életben azonban a szalmeterol hatékonysága a 3. lépésben az egyes gyermekek asztmakontrolljának javítására meglehetősen változónak tűnik, és néhány gyermek továbbra is napi tüneteket és exacerbációkat tapasztal.

A kutatók egy korábbi, 1182 brit gyermeket és fiatal felnőttet (4-22 éves) bevonva végzett vizsgálat során kimutatták, hogy a rendszeresen szalmeterolt szedők 50%-a tapasztalt asztma súlyosbodását 6 hónapon keresztül, és 18%-uk legalább naponta inhalált szalbutamolt igényelt a tünetek enyhítésére. . Az asztmás rohamok kockázatának fokozatos növekedéséről számoltak be a β2 receptor gén Arg16 alléljának minden kópiájához kapcsolódóan (1,7-szeres) azoknál asztmás gyermekeknél és fiatal felnőtteknél, akik rendszeres szalmeterolnak voltak kitéve inhalációs kortikoszteroidokkal együtt. Ez arra késztette a kutatókat, hogy azt feltételezzék, hogy a gyermekek és fiatal felnőttek teljes populációjára vonatkozó megfigyelésekkel ellentétben, ahol a szalmeterol hatékonyabb a montelukasztnál a 3. lépésben, az érzékeny Arg16 β2 receptor genotípussal rendelkezők jobb asztmakontrollt tapasztalhatnak montelukaszt hozzáadásával. a szalmeterol helyett a második vonalbeli kontroller gyógyszer, az inhalációs kortikoszteroidok mellett. Ennek megfelelően a kutatók úgy döntöttek, hogy adatbázisukból azonosítják azokat a gyerekeket, akiknél az Arg16 polimorfizmus két kópiája van [ti. homozigóta Arg genotípus (a teljes populáció körülbelül 15%-a), akik potenciálisan a legnagyobb kockázatnak vannak kitéve]. A rendszeres szalmeterollal végzett rosszabb kontroll mechanizmusa magában foglalja a légúti β2-receptorok agonista által kiváltott leszabályozására és szétkapcsolására való nagyobb érzékenységet, valamint az Arg16 genotípusban a válasz szubérzékenységét.

A kutatók ezért egy koncepciót megalapozó, randomizált, kontrollos vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy a genetikailag fogékony, homozigóta Arg16 genotípusú gyermekeknél jobb hosszú távú asztmakontrollt érnek-e montelukaszttal, mint a szalmeterollal, ha testre szabott, második vonalbeli kontroller terápiaként alkalmazzák a kezelés kiegészítéseként. inhalációs szteroid flutikazon. Ennek az előzetes tanulmánynak az volt a célja, hogy bizonyítékokat szolgáltasson az egyéni genotípuson alapuló, személyre szabott orvoslás lehetőségeinek támogatására az asztmával kapcsolatos életminőség és kontroll javítására. Ez a tanulmány 2013-ban jelent meg, és az első olyan prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot jelent asztmás gyermekeknél, amelyek a genotípuson alapuló személyre szabott gyógyászattal foglalkoznak. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a homozigóta Arg 16 genotípust expresszáló gyermekeknél a szalmeterollal összehasonlítva a montelukaszt inhalációs flutikazonhoz való hozzáadása jelentősen javította az asztmával összefüggő életminőséget és a klinikai tüneteket, miközben csökkentette az iskolai hiányzásokat és az inhalációs enyhítők használatát. A montelukaszt relatív előnyei a szalmeterollal összehasonlítva az első 3 hónapban nyilvánvalóvá váltak, és az egész évben fennmaradtak.

Ezt követően a kutatók szisztematikusan kerestek más randomizált, kontrollált vizsgálatokat, amelyek a szalmeterol (vagy más hosszú hatású béta2-agonista) és a montelukaszt (vagy más leukotrién antagonista) hatását hasonlították össze az Arg/Gly-variáció összefüggésében asztmás gyermekeknél. Nem lehetett tanulmányt azonosítani. Konkrétan, sem felnőtteken, sem gyermekeken nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyek tanulmányozták volna az életminőséget, amely az asztmával összefüggő fogyatékosság szempontjából kulcsfontosságú eredmény, és gyakran nincs összefüggésben olyan kimenetelekkel, mint például a tüdőfunkció. Az egyéb randomizált vizsgálatok hiánya, valamint a kutatók elméleti bizonyítékainak erőssége aláhúzza ennek a hatékony vizsgálatnak a szükségességét.

Indoklás:

Az inhalációs szteroidok, mint „kontroller” gyógyszerekkel nem megfelelően kontrollált asztmában szenvedő gyermekek nagyobb előnyt élveznek az asztmával összefüggő életminőség tekintetében, ha genetikai állapotuk alapján további gyógyszeres kezelést kapnak, mint a jelenlegi módszer alapján történő allokációval szemben. az orvos vagy a nővér választása a BTS irányelvei alapján történik.

Az elsődleges célkítűzés:

A béta2 receptor génstátusznak megfelelő asztmakontroller gyógyszer felírása javítja-e a validált kérdőív (Juniper) által meghatározott életminőséget 12-18 éves asztmában szenvedő fiataloknál?

Másodlagos célok:

Asztmakontroll, amelyet a 3., 6., 9. és 12. hónapos validált kérdőív határoz meg, valamint annak értékelése, hogy a résztvevők hány látogatásról számoltak be arról, hogy részt vettek háziorvosuknál (háziorvosnál) vagy asztmás nővérüknél (nem rutinszerű asztmavizsgálat), A&E vagy kórházi kezelésben. az asztmájuk eredménye. Az orális szteroidok és minden egyéb szedett gyógyszeres kezelések is rögzítésre kerülnek.