Předepisování léků na kontrolu astmatu podle stavu genu ke zlepšení kvality života u mladých lidí s astmatem (PACT)

Astma je časté chronické onemocnění u dětí a mladých lidí. Postihuje například průměrně dvě děti v každé třídě Spojeného království. Počáteční léčba se obvykle skládá ze salbutamolu používaného na vyžádání v kroku 1 pokynů British Thoracic Society (BTS). V kroku 2 začíná pravidelná protizánětlivá „kontrolní“ terapie pravidelným užíváním inhalačních kortikosteroidů, jako je beklomethason. Terapeutická účinnost inhalačních steroidů obvykle vrcholí kolem 400 mikrogramů beklometazonu (nebo ekvivalentu) denně. Při nedostatečné kontrole astmatu v kroku 2 se přidávají inhalační dlouhodobě působící β2 agonisté (LABA), jako je salmeterol, nebo antagonisté leukotrienových receptorů (LTRA), jako je montelukast; to představuje BTS krok 3 pro léčbu astmatu.

Zlepšení kvality života související s astmatem představuje důležitý cíl pro celkovou farmakologickou léčbu astmatu. Juniper vyvinul a ověřil dotazníky pro měření kvality života související s astmatem a kontroly astmatu u dětí i dospělých. Kromě toho Juniper definoval minimální zlepšení kvality života související s astmatem, které je klinicky relevantní pro účastníky s tímto onemocněním. Kromě toho Juniper nedávno ověřil on-line verze dotazníků o kvalitě života a kontrole astmatu u dětí ve věku 12 a více let. To by mohlo poskytnout příležitost pro dlouhodobější a nákladově efektivnější srovnání různých způsobů léčby astmatu pomocí nástrojů, které měří kontrolu astmatu bez nutnosti návštěv kliniky a vyplňování papírových formulářů.

Celkově se zdá, že u dětí s astmatem zvládnutým v kroku 3 poskytuje salmeterol v rámci randomizované kontrolované studie lepší kontrolu astmatu než montelukast. V reálném životě se však účinnost salmeterolu v kroku 3 pro zlepšení kontroly astmatu u jednotlivých dětí jeví spíše proměnlivá a některé děti nadále pociťují každodenní symptomy a exacerbace.

V dřívější studii s 1182 britskými dětmi a mladými dospělými (4–22 let) výzkumníci prokázali, že u 50 % pacientů užívajících salmeterol došlo k exacerbaci astmatu po dobu 6 měsíců a 18 % potřebovalo inhalovat salbutamol alespoň denně ke zmírnění symptomů. . U astmatických dětí a mladých dospělých vystavených běžnému salmeterolu ve spojení s inhalačními kortikosteroidy bylo hlášeno postupné zvýšení rizika astmatických záchvatů souvisejících s každou kopií alely Arg16 na genu pro β2 receptor (1,7krát). To vedlo výzkumníky k hypotéze, že na rozdíl od pozorování u celkové populace dětí a mladých dospělých, kde je salmeterol účinnější než montelukast v kroku 3, ti, kteří mají citlivý genotyp Arg16 β2 receptoru, mohou mít lepší kontrolu astmatu s přidáním montelukastu spíše než salmeterol jako kontrolní lék druhé volby, navíc k inhalačním kortikosteroidům. Jako takové se vyšetřovatelé rozhodli identifikovat ze své databáze ty děti se dvěma kopiemi polymorfismu Arg16 [tj. homozygotní genotyp Arg (~15 % celkové populace), který by byl potenciálně vystaven největšímu riziku]. Mechanismus horší kontroly s běžným salmeterolem zahrnuje větší náchylnost k agonistem indukované down-regulaci a odpojení β2 receptorů dýchacích cest a související subsenzitivitu odpovědi u genotypu Arg16.

Vyšetřovatelé proto provedli randomizovanou kontrolovanou studii proof-of-concept, aby určili, zda geneticky vnímavé děti s homozygotním genotypem Arg16 vykazují lepší dlouhodobou kontrolu astmatu pomocí montelukastu ve srovnání se salmeterolem, když se používá jako na míru šitá léčba druhé linie jako doplněk k léčbě. inhalační steroidní flutikason. Účelem této předběžné studie bylo poskytnout důkazy na podporu potenciálu personalizované medicíny založené na individuálním genotypu zlepšit kvalitu života a kontrolu související s astmatem. Tato studie byla publikována v roce 2013 a představuje první prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii u dětí s astmatem, která se zabývá personalizovanou medicínou založenou na genotypu. Výsledky této studie ukázaly, že u dětí s homozygotním genotypem Arg 16 ve srovnání se salmeterolem přidání montelukastu k inhalačnímu flutikasonu významně zlepšilo kvalitu života související s astmatem a klinické symptomy a zároveň snížilo absence ve škole a užívání inhalačních úlevových prostředků. Relativní přínos montelukastu ve srovnání se salmeterolem se projevil během prvních 3 měsíců a přetrvával po celý rok.

Následně výzkumníci systematicky hledali další randomizované kontrolované studie porovnávající účinky salmeterolu (nebo jiného dlouhodobě působícího beta2 agonisty) s montelukastem (nebo jiným antagonistou leukotrienu) v kontextu variace Arg/Gly u dětí s astmatem. Nebyly zjištěny žádné studie. Konkrétně nebyly provedeny žádné studie ani u dospělých, ani u dětí, které by zkoumaly kvalitu života, což je klíčový výsledek zájmu v souvislosti s postižením souvisejícím s astmatem a který často nesouvisí s výsledky, jako je funkce plic. Absence dalších randomizovaných studií spolu se silnými důkazy o konceptu výzkumnými pracovníky podtrhuje potřebu této výkonné studie.

Odůvodnění:

Děti s astmatem nedostatečně kontrolovaným inhalačními steroidy jako „kontrolní“ medikací mají větší přínos pro kvalitu života související s astmatem z přidělení další lékové terapie na základě jejich genetického stavu ve srovnání s přidělením na základě současné metody volba lékaře nebo sestry informována pokyny BTS.

Primární cíl:

Zlepšuje předepisování léků na kontrolu astmatu podle stavu genu beta2 receptoru kvalitu života stanovenou validovaným dotazníkem (Juniper) u astmatiků ve věku 12–18 let?

Sekundární cíle:

Kontrola astmatu stanovená validovaným dotazníkem 3, 6, 9 a 12 měsíců a vyhodnocení toho, kolik návštěv účastníci uvedli, že navštívili svého praktického lékaře (GP) nebo sestru pro astma (nerutinní kontrola astmatu), A&E nebo byli hospitalizováni jako v důsledku jejich astmatu. Zaznamenány budou také průběhy perorálních steroidů a jakýchkoli jiných užívaných léků.