Prescrizione di farmaci per il controllo dell'asma in base allo stato genetico per migliorare la qualità della vita nei giovani con asma (PACT)

L'asma è una malattia cronica comune nei bambini e nei giovani. Colpisce, ad esempio, una media di due bambini in ogni classe del Regno Unito. Il trattamento iniziale di solito consiste nel salbutamolo utilizzato al bisogno nella fase 1 delle linee guida della British Thoracic Society (BTS). Al passaggio 2, inizia la regolare terapia antinfiammatoria "di controllo" con l'uso regolare di corticosteroidi per via inalatoria come il beclometasone. L'efficacia terapeutica con steroidi per via inalatoria di solito raggiunge picchi di circa 400 microgrammi al giorno di beclometasone (o equivalente). Con un controllo inadeguato dell'asma al passaggio 2, vengono aggiunti β2 agonisti a lunga durata d'azione per via inalatoria (LABA) come il salmeterolo o antagonisti del recettore dei leucotrieni (LTRA) come il montelukast; questo rappresenta la fase 3 del BTS per la gestione dell'asma.

Il miglioramento della qualità della vita correlata all'asma rappresenta un obiettivo importante per la gestione farmacologica complessiva dell'asma. Juniper ha sviluppato e convalidato questionari per la misurazione della qualità della vita correlata all'asma e il controllo dell'asma sia nei bambini che negli adulti. Inoltre, Juniper ha definito il miglioramento minimo della qualità della vita correlata all'asma che è clinicamente rilevante per i partecipanti con questa malattia. Inoltre, Juniper ha recentemente convalidato le versioni online dei questionari sulla qualità della vita correlata all'asma e sul controllo dell'asma nei bambini di età pari o superiore a 12 anni. Ciò potrebbe fornire un'opportunità per confronti più a lungo termine e convenienti di diversi trattamenti per l'asma attraverso l'uso di strumenti che misurano il controllo dell'asma senza la necessità di visite cliniche e il completamento di moduli cartacei.

Complessivamente, nei bambini con asma gestiti al passaggio 3, il salmeterolo sembra fornire un migliore controllo dell'asma rispetto al montelukast nell'ambito di uno studio controllato randomizzato. Tuttavia, nella vita reale, l'efficacia del salmeterolo nella fase 3 per migliorare il controllo dell'asma nei singoli bambini appare piuttosto variabile e alcuni bambini continuano a manifestare sintomi e riacutizzazioni quotidiane.

I ricercatori hanno mostrato in uno studio precedente su 1182 bambini e giovani adulti (4-22 anni) del Regno Unito, il 50% di quelli che assumevano salmeterolo regolare ha avuto esacerbazioni dell'asma per un periodo di 6 mesi e il 18% ha richiesto salbutamolo per via inalatoria almeno ogni giorno per alleviare i sintomi. . È stato riportato un graduale aumento del rischio di attacchi di asma correlato a ciascuna copia dell'allele Arg16 sul gene del recettore β2 (1,7 volte) in bambini asmatici e giovani adulti esposti a salmeterolo regolare in combinazione con corticosteroidi per via inalatoria. Ciò ha portato i ricercatori a ipotizzare che, contrariamente alle osservazioni sulla popolazione complessiva di bambini e giovani adulti in cui il salmeterolo è superiore in efficacia al montelukast al passaggio 3, coloro che possiedono il genotipo del recettore Arg16 β2 sensibile possono sperimentare un migliore controllo dell'asma con l'aggiunta di montelukast piuttosto che salmeterolo come farmaco di controllo di seconda linea, oltre ai corticosteroidi per via inalatoria. Pertanto, i ricercatori hanno scelto di identificare dal loro database quei bambini con due copie del polimorfismo Arg16 [cioè genotipo Arg omozigote (~ 15% della popolazione complessiva) che sarebbe potenzialmente a maggior rischio]. Il meccanismo per un controllo peggiore con il salmeterolo regolare comporta una maggiore suscettibilità alla down-regulation indotta da agonisti e al disaccoppiamento dei recettori β2 delle vie aeree e una sub-sensibilità di risposta associata nel genotipo Arg16.

I ricercatori hanno quindi eseguito uno studio controllato randomizzato proof-of-concept per determinare se i bambini geneticamente suscettibili con genotipo Arg16 omozigote sperimentano un controllo dell'asma a lungo termine superiore con montelukast rispetto al salmeterolo quando usato come terapia di controllo di seconda linea su misura come aggiunta al fluticasone steroide per via inalatoria. Lo scopo di questo studio preliminare era fornire prove a sostegno del potenziale della medicina personalizzata basata sul genotipo individuale per migliorare la qualità della vita e il controllo dell'asma. Questo studio è stato pubblicato nel 2013 e rappresenta il primo studio prospettico randomizzato controllato su bambini con asma che affronta la medicina personalizzata basata sul genotipo. I risultati di questo studio hanno mostrato che nei bambini che esprimono il genotipo omozigote Arg 16, rispetto al salmeterolo, l'aggiunta di montelukast al fluticasone per via inalatoria ha migliorato significativamente la qualità della vita correlata all'asma e i sintomi clinici, riducendo al contempo le assenze scolastiche e l'uso di farmaci per via inalatoria. I benefici relativi di montelukast rispetto a salmeterolo sono diventati evidenti entro i primi 3 mesi e sono persistiti per tutto l'anno.

Successivamente, i ricercatori hanno cercato sistematicamente altri studi randomizzati controllati che confrontassero gli effetti del salmeterolo (o di altri beta2 agonisti a lunga durata d'azione) con montelukast (o altri antagonisti dei leucotrieni) nel contesto della variazione Arg/Gly, nei bambini con asma. Non è stato possibile identificare studi. In particolare, non sono stati condotti studi su adulti o bambini che hanno studiato la qualità della vita, che è un risultato chiave di interesse nel contesto della disabilità correlata all'asma e che spesso non è correlato a risultati come la funzione polmonare. L'assenza di altri studi randomizzati, insieme alla forza delle prove di prova dei ricercatori, sottolinea la necessità di questo studio potenziato.

Fondamento logico:

I bambini con asma non adeguatamente controllati con steroidi per via inalatoria come farmaci "di controllo" ottengono maggiori benefici nella qualità della vita correlata all'asma dall'assegnazione di un'ulteriore terapia farmacologica sulla base del loro stato genetico, rispetto all'assegnazione sulla base dell'attuale metodo di scelta del medico o dell'infermiere informata dalle linee guida BTS.

Obiettivo primario:

La prescrizione di farmaci di controllo per l'asma in base allo stato del gene del recettore beta2 migliora la qualità della vita come determinato dal questionario convalidato (Juniper) nei ragazzi di 12-18 anni con asma?

Obiettivi secondari:

Controllo dell'asma, come determinato dal questionario convalidato 3, 6, 9 e 12 mesi e una valutazione del numero di visite che i partecipanti riferiscono di aver frequentato il proprio medico di base (GP) o infermiere per l'asma (revisione non di routine dell'asma), A&E o essere stati ricoverati come un risultato della loro asma. Verranno registrati anche i corsi di steroidi orali e qualsiasi altro farmaco assunto.