Voorschrijven van astmacontrolemedicatie volgens genstatus om de kwaliteit van leven bij jonge mensen met astma te verbeteren (PACT)

Astma is een veel voorkomende chronische ziekte bij kinderen en jongeren. Het treft bijvoorbeeld gemiddeld twee kinderen in elk klaslokaal in het VK. De eerste behandeling bestaat meestal uit salbutamol dat op verzoek wordt gebruikt in stap 1 van de richtlijnen van de British Thoracic Society (BTS). Bij stap 2 begint de reguliere ontstekingsremmende 'controle'-therapie met het regelmatig gebruik van inhalatiecorticosteroïden zoals beclomethason. Therapeutische werkzaamheid met geïnhaleerde steroïden piekt gewoonlijk rond 400 microgram beclomethason (of equivalent) per dag. Bij onvoldoende astmacontrole bij stap 2, worden geïnhaleerde langwerkende β2-agonisten (LABA) zoals salmeterol of leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) zoals montelukast toegevoegd; dit vertegenwoordigt BTS stap 3 voor astmabeheer.

De verbetering van de aan astma gerelateerde kwaliteit van leven vertegenwoordigt een belangrijk doel voor de algehele farmacologische behandeling van astma. Juniper heeft vragenlijsten ontwikkeld en gevalideerd voor het meten van astmagerelateerde kwaliteit van leven en astmacontrole bij zowel kinderen als volwassenen. Bovendien heeft Juniper de minimale verbetering van de aan astma gerelateerde kwaliteit van leven gedefinieerd die klinisch relevant is voor deelnemers met deze ziekte. Daarnaast heeft Juniper onlangs online versies gevalideerd van de vragenlijsten over de kwaliteit van leven en astmacontrole over astma bij kinderen van 12 jaar en ouder. Dit zou een mogelijkheid kunnen bieden voor meer langdurige en kosteneffectieve vergelijkingen van verschillende astmabehandelingen door het gebruik van hulpmiddelen die de astmacontrole meten zonder de noodzaak van kliniekbezoeken en het invullen van papieren formulieren.

Over het algemeen lijkt salmeterol bij kinderen met astma onder controle van stap 3 de astma beter onder controle te houden dan montelukast in de setting van een gerandomiseerde gecontroleerde studie. In het echte leven lijkt de werkzaamheid van salmeterol bij stap 3 voor het verbeteren van de astmacontrole bij individuele kinderen echter nogal variabel, en sommige kinderen blijven dagelijkse symptomen en exacerbaties ervaren.

De onderzoekers toonden in een eerder onderzoek aan bij 1182 Britse kinderen en jongvolwassenen (4-22 jaar), dat 50% van degenen die regelmatig salmeterol gebruikten astma-exacerbaties ervoer gedurende een periode van 6 maanden, en 18% had ten minste dagelijks geïnhaleerde salbutamol nodig om de symptomen te verlichten. . Er werd een stapsgewijze toename gemeld van het risico op astma-aanvallen gerelateerd aan elke kopie van het Arg16-allel op het β2-receptorgen (1,7-voudig) bij astmatische kinderen en jonge volwassenen die werden blootgesteld aan reguliere salmeterol in combinatie met inhalatiecorticosteroïden. Dit bracht de onderzoekers ertoe te veronderstellen dat, in tegenstelling tot de observaties over de totale populatie van kinderen en jonge volwassenen waar salmeterol in stap 3 superieur is in werkzaamheid ten opzichte van montelukast, degenen met een gevoelig Arg16 β2-receptorgenotype een betere astmacontrole kunnen ervaren met de toevoeging van montelukast. in plaats van salmeterol als tweedelijns controlemedicatie, naast inhalatiecorticosteroïden. Als zodanig kozen de onderzoekers ervoor om uit hun database die kinderen te identificeren met twee exemplaren van het Arg16-polymorfisme [d.w.z. homozygoot Arg-genotype (~15% van de totale bevolking) die mogelijk het grootste risico zou lopen]. Het mechanisme voor een slechtere controle met regulier salmeterol omvat een grotere gevoeligheid voor door agonisten geïnduceerde neerwaartse regulatie en ontkoppeling van β2-receptoren in de luchtwegen en daarmee samenhangende ondergevoeligheid van de respons in het Arg16-genotype.

De onderzoekers voerden daarom een ​​proof-of-concept gerandomiseerde gecontroleerde studie uit om vast te stellen of genetisch gevoelige kinderen met het homozygote Arg16-genotype een superieure astmacontrole op lange termijn ervaren met montelukast in vergelijking met salmeterol bij gebruik als op maat gemaakte tweedelijns controletherapie als aanvulling op de geïnhaleerde steroïde fluticason. Het doel van deze voorbereidende studie was om bewijs te leveren ter ondersteuning van het potentieel van gepersonaliseerde geneeskunde op basis van het individuele genotype om de aan astma gerelateerde kwaliteit van leven en controle te verbeteren. Deze studie werd gepubliceerd in 2013 en vertegenwoordigt de eerste prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie bij kinderen met astma die zich richt op gepersonaliseerde geneeskunde op basis van genotype. De resultaten van dit onderzoek toonden aan dat bij kinderen met het homozygote Arg 16-genotype, in vergelijking met salmeterol, de toevoeging van montelukast aan inhalatiefluticason de aan astma gerelateerde kwaliteit van leven en klinische symptomen aanzienlijk verbeterde, terwijl het schoolverzuim en het gebruik van inhalatieverlichters afnam. De relatieve voordelen van montelukast in vergelijking met salmeterol werden binnen de eerste 3 maanden duidelijk en hielden het hele jaar aan.

Vervolgens zochten de onderzoekers systematisch naar andere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarin de effecten van salmeterol (of een andere langwerkende bèta-2-agonist) werden vergeleken met montelukast (of een andere leukotrieenantagonist) binnen de context van de Arg/Gly-variatie bij kinderen met astma. Er konden geen onderzoeken worden geïdentificeerd. In het bijzonder waren er geen onderzoeken bij volwassenen of kinderen die de kwaliteit van leven hebben bestudeerd, wat een belangrijk resultaat is dat van belang is in de context van aan astma gerelateerde handicaps, en dat vaak niet gerelateerd is aan resultaten zoals de longfunctie. De afwezigheid van andere gerandomiseerde onderzoeken, samen met de kracht van het proof-of-concept-bewijs van de onderzoekers, onderstreept de noodzaak van deze krachtige studie.

Grondgedachte:

Kinderen met astma die onvoldoende onder controle zijn met inhalatiesteroïden als 'regulerend' medicijn ervaren meer baat bij astmagerelateerde kwaliteit van leven door toewijzing van verdere medicamenteuze therapie op basis van hun genetische status, in vergelijking met toewijzing op basis van de huidige methode van astma. arts of verpleegkundige keuze op basis van de BTS-richtlijnen.

Hoofddoel:

Verbetert het voorschrijven van astmamedicatie op basis van de status van het bèta-2-receptorgen de kwaliteit van leven, zoals vastgesteld met een gevalideerde vragenlijst (Juniper) bij 12- tot 18-jarigen met astma?

Secundaire doelstellingen:

Astmacontrole, zoals bepaald door middel van een gevalideerde vragenlijst 3, 6, 9 en 12 maanden en een evaluatie van het aantal bezoeken dat deelnemers melden bij hun huisarts of astmaverpleegkundige (niet-routinematige astma-evaluatie), spoedeisende hulp of opname in het ziekenhuis te zijn geweest een gevolg van hun astma. Cursussen orale steroïden en andere ingenomen medicijnen worden ook geregistreerd.