Prescripción de medicamentos para el control del asma según el estado genético para mejorar la calidad de vida en jóvenes con asma (PACT)

El asma es una enfermedad crónica común en niños y jóvenes. Afecta, por ejemplo, a un promedio de dos niños en cada aula del Reino Unido. El tratamiento inicial generalmente consiste en salbutamol utilizado a pedido en el paso 1 de las pautas de la British Thoracic Society (BTS). En el paso 2, la terapia "controladora" antiinflamatoria regular comienza con el uso regular de corticosteroides inhalados como la beclometasona. La eficacia terapéutica con esteroides inhalados suele alcanzar un máximo de alrededor de 400 microgramos por día de beclometasona (o equivalente). Con un control inadecuado del asma en el paso 2, se agregan agonistas β2 de acción prolongada inhalados (LABA), como salmeterol, o antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA), como montelukast; esto representa el paso 3 de BTS para el control del asma.

La mejora de la calidad de vida relacionada con el asma representa un objetivo importante para el tratamiento farmacológico general del asma. Juniper ha desarrollado y validado cuestionarios para medir la calidad de vida relacionada con el asma y el control del asma tanto en niños como en adultos. Además, Juniper ha definido la mejora mínima en la calidad de vida relacionada con el asma que es clínicamente relevante para los participantes con esta enfermedad. Además, Juniper ha validado recientemente las versiones en línea de los cuestionarios de calidad de vida relacionada con el asma y control del asma en niños de 12 años o más. Esto podría brindar una oportunidad para comparaciones más rentables y a largo plazo de diferentes tratamientos para el asma mediante el uso de herramientas que miden el control del asma sin la necesidad de visitas a la clínica y el llenado de formularios en papel.

En general, en los niños con asma manejados en el paso 3, el salmeterol parece brindar un mejor control del asma que el montelukast en el marco de un ensayo controlado aleatorio. Sin embargo, en la vida real, la eficacia del salmeterol en el paso 3 para mejorar el control del asma en niños individuales parece bastante variable, y algunos niños continúan experimentando síntomas y exacerbaciones día a día.

Los investigadores demostraron en un estudio anterior de 1182 niños y adultos jóvenes del Reino Unido (4-22 años), que el 50 % de los que tomaban salmeterol regularmente experimentaron exacerbaciones de asma durante un período de 6 meses y el 18 % requirieron salbutamol inhalado al menos una vez al día para aliviar los síntomas . Se informó un aumento gradual en el riesgo de ataques de asma relacionado con cada copia del alelo Arg16 en el gen del receptor β2 (1,7 veces) en niños y adultos jóvenes asmáticos expuestos a salmeterol regular junto con corticosteroides inhalados. Esto llevó a los investigadores a formular la hipótesis de que, contrariamente a las observaciones en la población general de niños y adultos jóvenes donde el salmeterol es superior en eficacia al montelukast en el paso 3, aquellos que poseen el genotipo del receptor Arg16 β2 susceptible pueden experimentar un mejor control del asma con la adición de montelukast en lugar de salmeterol como medicamento de control de segunda línea, además de los corticosteroides inhalados. Como tal, los investigadores eligieron identificar de su base de datos a aquellos niños con dos copias del polimorfismo Arg16 [es decir, genotipo Arg homocigoto (∼15% de la población total) que potencialmente estarían en mayor riesgo]. El mecanismo para un peor control con salmeterol regular implica una mayor susceptibilidad a la regulación negativa inducida por agonistas y al desacoplamiento de los receptores β2 de las vías respiratorias y la subsensibilidad asociada de la respuesta en el genotipo Arg16.

Por lo tanto, los investigadores realizaron un ensayo controlado aleatorio de prueba de concepto para determinar si los niños genéticamente susceptibles con genotipo homocigoto Arg16 experimentan un mejor control del asma a largo plazo con montelukast en comparación con salmeterol cuando se usa como terapia de control de segunda línea personalizada como complemento del tratamiento. fluticasona esteroide inhalada. El propósito de este estudio preliminar fue proporcionar evidencia para respaldar el potencial de la medicina personalizada basada en el genotipo individual para mejorar la calidad de vida y el control relacionados con el asma. Este estudio se publicó en 2013 y representa el primer estudio controlado aleatorio prospectivo en niños con asma que aborda la medicina personalizada basada en el genotipo. Los resultados de este estudio mostraron que en niños que expresaban el genotipo homocigoto Arg 16, en comparación con salmeterol, la adición de montelukast a la fluticasona inhalada mejoró significativamente la calidad de vida y los síntomas clínicos relacionados con el asma, al tiempo que redujo el ausentismo escolar y el uso de analgésicos inhalados. Los beneficios relativos de montelukast en comparación con salmeterol se hicieron evidentes en los primeros 3 meses y persistieron durante todo el año.

Posteriormente, los investigadores buscaron sistemáticamente otros ensayos controlados aleatorios que compararan los efectos del salmeterol (u otro agonista beta2 de acción prolongada) con montelukast (u otro antagonista de los leucotrienos) en el contexto de la variación Arg/Gly, en niños con asma. No se pudieron identificar estudios. En particular, no hubo ensayos en adultos o niños que hayan estudiado la calidad de vida, que es un resultado clave de interés en el contexto de la discapacidad relacionada con el asma y que a menudo no está relacionado con resultados como la función pulmonar. La ausencia de otros ensayos aleatorios, junto con la solidez de la evidencia de prueba de concepto de los investigadores, subraya la necesidad de este estudio potenciado.

Razón fundamental:

Los niños con asma inadecuadamente controlados con esteroides inhalados como medicación "controladora" experimentan un mayor beneficio en la calidad de vida relacionada con el asma a partir de la asignación de tratamiento farmacológico adicional sobre la base de su estado genético, en comparación con la asignación sobre la base del método actual de elección de médico o enfermera informada por las directrices BTS.

Objetivo primario:

¿La prescripción de medicamentos para el control del asma de acuerdo con el estado del gen del receptor beta2 mejora la calidad de vida según lo determinado por un cuestionario validado (Juniper) en niños de 12 a 18 años con asma?

Objetivos secundarios:

Control del asma, según lo determinado por un cuestionario validado a los 3, 6, 9 y 12 meses y una evaluación de cuántas visitas los participantes informan haber asistido a su médico general (GP) o enfermera de asma (revisión de asma no rutinaria), urgencias o haber sido hospitalizado como como resultado de su asma. También se registrarán los ciclos de esteroides orales y cualquier otro medicamento tomado.