Verschreibung von Asthma-Kontroll-Medikamenten nach Genstatus zur Verbesserung der Lebensqualität bei jungen Menschen mit Asthma (PACT)

Asthma ist eine häufige chronische Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Es betrifft zum Beispiel durchschnittlich zwei Kinder in jedem britischen Klassenzimmer. Die Anfangsbehandlung besteht normalerweise aus Salbutamol, das bei Bedarf gemäß Stufe 1 der Richtlinien der British Thoracic Society (BTS) verwendet wird. In Stufe 2 beginnt die regelmäßige entzündungshemmende „Kontroll“-Therapie mit der regelmäßigen Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden wie Beclomethason. Die therapeutische Wirksamkeit mit inhalativen Steroiden erreicht normalerweise einen Spitzenwert von etwa 400 Mikrogramm Beclomethason (oder Äquivalent) pro Tag. Bei unzureichender Asthmakontrolle in Stufe 2 werden inhalative langwirksame β2-Agonisten (LABA) wie Salmeterol oder Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LTRA) wie Montelukast hinzugefügt; dies entspricht BTS-Stufe 3 für das Asthma-Management.

Die Verbesserung der Asthma-bezogenen Lebensqualität stellt ein wichtiges Ziel für das gesamte pharmakologische Management von Asthma dar. Juniper hat Fragebögen zur Messung der asthmabezogenen Lebensqualität und Asthmakontrolle bei Kindern und Erwachsenen entwickelt und validiert. Darüber hinaus hat Juniper die minimale Verbesserung der asthmabezogenen Lebensqualität definiert, die für Teilnehmer mit dieser Krankheit klinisch relevant ist. Darüber hinaus hat Juniper kürzlich die Online-Versionen der Asthma-bezogenen Fragebögen zur Lebensqualität und Asthmakontrolle bei Kindern ab 12 Jahren validiert. Dies könnte eine Gelegenheit für langfristigere und kostengünstigere Vergleiche verschiedener Asthmabehandlungen durch den Einsatz von Instrumenten bieten, die die Asthmakontrolle messen, ohne dass Klinikbesuche und das Ausfüllen papierbasierter Formulare erforderlich sind.

Insgesamt scheint Salmeterol bei Kindern mit Asthma, das auf Stufe 3 behandelt wurde, im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie eine bessere Asthmakontrolle zu bieten als Montelukast. Im wirklichen Leben scheint die Wirksamkeit von Salmeterol in Stufe 3 zur Verbesserung der Asthmakontrolle bei einzelnen Kindern jedoch ziemlich unterschiedlich zu sein, und einige Kinder leiden weiterhin unter alltäglichen Symptomen und Exazerbationen.

Die Forscher zeigten in einer früheren Studie mit 1182 britischen Kindern und jungen Erwachsenen (4-22 Jahre), dass 50 % derjenigen, die regelmäßig Salmeterol erhielten, Asthma-Exazerbationen über einen Zeitraum von 6 Monaten erlitten und 18 % Salbutamol mindestens täglich zur Linderung der Symptome inhalierten . Bei asthmatischen Kindern und jungen Erwachsenen, die regelmäßig Salmeterol in Verbindung mit inhalativen Kortikosteroiden erhielten, wurde ein schrittweiser Anstieg des Risikos für Asthmaanfälle im Zusammenhang mit jeder Kopie des Arg16-Allels auf dem β2-Rezeptorgen (1,7-fach) berichtet. Dies veranlasste die Forscher zu der Hypothese, dass im Gegensatz zu den Beobachtungen an der Gesamtpopulation von Kindern und jungen Erwachsenen, bei denen Salmeterol in Stufe 3 Montelukast in seiner Wirksamkeit überlegen war, diejenigen mit einem anfälligen Arg16-β2-Rezeptor-Genotyp durch die Zugabe von Montelukast eine bessere Asthmakontrolle erfahren könnten anstelle von Salmeterol als Second-Line-Controller-Medikament, zusätzlich zu inhalativen Kortikosteroiden. Daher entschieden sich die Ermittler dafür, aus ihrer Datenbank jene Kinder mit zwei Kopien des Arg16-Polymorphismus [d.h. homozygoter Arg-Genotyp (∼15 % der Gesamtbevölkerung), der potenziell am stärksten gefährdet wäre]. Der Mechanismus für eine schlechtere Kontrolle mit normalem Salmeterol umfasst eine größere Anfälligkeit für eine durch Agonisten induzierte Herunterregulierung und Entkopplung von β2-Rezeptoren der Atemwege und eine damit verbundene Unterempfindlichkeit der Reaktion beim Arg16-Genotyp.

Die Forscher führten daher eine randomisierte kontrollierte Proof-of-Concept-Studie durch, um festzustellen, ob genetisch anfällige Kinder mit homozygotem Arg16-Genotyp eine überlegene langfristige Asthmakontrolle mit Montelukast im Vergleich zu Salmeterol erfahren, wenn es als maßgeschneiderte Zweitlinien-Controller-Therapie als Add-on verwendet wird inhaliertes Steroid Fluticason. Der Zweck dieser Vorstudie bestand darin, Belege für das Potenzial einer personalisierten Medizin basierend auf dem individuellen Genotyp zur Verbesserung der Asthma-bezogenen Lebensqualität und -kontrolle zu liefern. Diese Studie wurde 2013 veröffentlicht und stellt die erste prospektive randomisierte kontrollierte Studie bei Kindern mit Asthma dar, die sich mit personalisierter Medizin auf der Grundlage des Genotyps befasst. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass bei Kindern, die den homozygoten Arg 16-Genotyp exprimierten, die Zugabe von Montelukast zu inhaliertem Fluticason im Vergleich zu Salmeterol die Asthma-bezogene Lebensqualität und die klinischen Symptome signifikant verbesserte, während Schulabsenzen und der Einsatz von inhalativen Bedarfsmitteln reduziert wurden. Der relative Nutzen von Montelukast im Vergleich zu Salmeterol wurde innerhalb der ersten 3 Monate deutlich und hielt das ganze Jahr über an.

Anschließend suchten die Forscher systematisch nach anderen randomisierten kontrollierten Studien, in denen die Wirkungen von Salmeterol (oder anderen langwirksamen Beta2-Agonisten) mit Montelukast (oder anderen Leukotrien-Antagonisten) im Zusammenhang mit Arg/Gly-Variationen bei Kindern mit Asthma verglichen wurden. Es konnten keine Studien identifiziert werden. Insbesondere gab es weder bei Erwachsenen noch bei Kindern Studien zur Lebensqualität, die im Zusammenhang mit asthmabedingter Behinderung ein wichtiger Endpunkt von Interesse ist und häufig keinen Bezug zu Endpunkten wie der Lungenfunktion hat. Das Fehlen anderer randomisierter Studien, zusammen mit der Stärke der Proof-of-Concept-Evidenz der Prüfärzte, unterstreicht die Notwendigkeit dieser fundierten Studie.

Begründung:

Kinder mit Asthma, das mit inhalativen Steroiden als „Controller“-Medikamente unzureichend kontrolliert wird, erfahren einen größeren Nutzen in Bezug auf die Asthma-bezogene Lebensqualität durch die Zuweisung einer weiteren medikamentösen Therapie auf der Grundlage ihres genetischen Status im Vergleich zu einer Zuweisung auf der Grundlage der derzeitigen Methode Wahl des Arztes oder des Pflegepersonals gemäß den BTS-Richtlinien.

Hauptziel:

Verbessert die Verschreibung von Asthma-Kontroll-Medikamenten gemäß dem Status des Beta2-Rezeptor-Gens die Lebensqualität, wie anhand eines validierten Fragebogens (Juniper) bei 12- bis 18-Jährigen mit Asthma festgestellt wurde?

Sekundäre Ziele:

Asthmakontrolle, bestimmt durch validierten Fragebogen 3, 6, 9 und 12 Monate und eine Bewertung, wie viele Besuche die Teilnehmer berichten, dass sie ihren Hausarzt (GP) oder ihre Asthmakrankenschwester (nicht routinemäßige Asthmauntersuchung), A&E besucht haben oder ins Krankenhaus eingeliefert wurden eine Folge ihres Asthmas. Kurse von oralen Steroiden und anderen eingenommenen Medikamenten werden ebenfalls aufgezeichnet.