Prescrire des médicaments de contrôle de l'asthme en fonction du statut génétique pour améliorer la qualité de vie des jeunes asthmatiques (PACT)

L'asthme est une maladie chronique courante chez les enfants et les jeunes. Il affecte, par exemple, une moyenne de deux enfants dans chaque classe au Royaume-Uni. Le traitement initial consiste généralement en du salbutamol utilisé à la demande à l'étape 1 des directives de la British Thoracic Society (BTS). À l'étape 2, un traitement anti-inflammatoire « de contrôle » régulier commence par l'utilisation régulière de corticostéroïdes inhalés tels que la béclométhasone. L'efficacité thérapeutique des stéroïdes inhalés culmine généralement autour de 400 microgrammes par jour de béclométhasone (ou équivalent). Avec un contrôle insuffisant de l'asthme à l'étape 2, des β2 agonistes à longue durée d'action (LABA) inhalés tels que le salmétérol ou des antagonistes des récepteurs des leucotriènes (LTRA) tels que le montélukast sont ajoutés ; cela représente l'étape 3 du BTS pour la gestion de l'asthme.

L'amélioration de la qualité de vie liée à l'asthme représente un objectif important pour la prise en charge pharmacologique globale de l'asthme. Juniper a développé et validé des questionnaires pour la mesure de la qualité de vie liée à l'asthme et le contrôle de l'asthme chez les enfants et les adultes. De plus, Juniper a défini l'amélioration minimale de la qualité de vie liée à l'asthme qui est cliniquement pertinente pour les participants atteints de cette maladie. De plus, Juniper a récemment validé des versions en ligne des questionnaires sur la qualité de vie liée à l'asthme et le contrôle de l'asthme chez les enfants âgés de 12 ans et plus. Cela pourrait fournir une opportunité pour des comparaisons à plus long terme et rentables de différents traitements de l'asthme grâce à l'utilisation d'outils qui mesurent le contrôle de l'asthme sans avoir besoin de visites à la clinique et de remplir des formulaires papier.

Dans l'ensemble, chez les enfants asthmatiques pris en charge à l'étape 3, le salmétérol semble fournir un meilleur contrôle de l'asthme que le montélukast dans le cadre d'un essai contrôlé randomisé. Cependant, dans la vraie vie, l'efficacité du salmétérol à l'étape 3 pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les enfants individuels semble plutôt variable, et certains enfants continuent de ressentir des symptômes et des exacerbations au quotidien.

Les chercheurs ont montré dans une étude antérieure de 1182 enfants et jeunes adultes britanniques (4-22 ans), 50% de ceux qui prenaient régulièrement du salmétérol avaient des exacerbations d'asthme sur une période de 6 mois et 18% avaient besoin de salbutamol inhalé au moins une fois par jour pour le soulagement des symptômes. . Une augmentation progressive a été rapportée du risque de crises d'asthme liées à chaque copie de l'allèle Arg16 sur le gène du récepteur β2 (1,7 fois) chez les enfants et les jeunes adultes asthmatiques exposés au salmétérol régulier en association avec des corticostéroïdes inhalés. Cela a conduit les enquêteurs à émettre l'hypothèse que, contrairement aux observations sur la population globale d'enfants et de jeunes adultes où le salmétérol est supérieur en efficacité au montélukast à l'étape 3, ceux possédant un génotype de récepteur Arg16 β2 sensible pourraient connaître un meilleur contrôle de l'asthme avec l'ajout de montélukast plutôt que le salmétérol comme médicament de contrôle de deuxième ligne, en plus des corticostéroïdes inhalés. En tant que tels, les enquêteurs ont choisi d'identifier à partir de leur base de données les enfants avec deux copies du polymorphisme Arg16 [c.-à-d. génotype Arg homozygote (∼15 % de la population globale) qui serait potentiellement le plus à risque]. Le mécanisme d'un moins bon contrôle avec le salmétérol régulier implique une plus grande sensibilité à la régulation à la baisse induite par les agonistes et au découplage des récepteurs β2 des voies respiratoires et à la sous-sensibilité associée de la réponse dans le génotype Arg16.

Les chercheurs ont donc réalisé un essai contrôlé randomisé de preuve de concept pour déterminer si les enfants génétiquement prédisposés avec le génotype Arg16 homozygote bénéficient d'un meilleur contrôle de l'asthme à long terme avec le montelukast par rapport au salmétérol lorsqu'il est utilisé comme traitement de contrôle de deuxième ligne sur mesure en complément du fluticasone stéroïde inhalé. Le but de cette étude préliminaire était de fournir des preuves à l'appui du potentiel de la médecine personnalisée basée sur le génotype individuel pour améliorer la qualité de vie et le contrôle liés à l'asthme. Cette étude a été publiée en 2013 et représente la première étude prospective randomisée contrôlée chez les enfants asthmatiques qui aborde la médecine personnalisée basée sur le génotype. Les résultats de cette étude ont montré que chez les enfants exprimant le génotype homozygote Arg 16, par rapport au salmétérol, l'ajout de montelukast à la fluticasone inhalée améliorait significativement la qualité de vie et les symptômes cliniques liés à l'asthme, tout en réduisant les absences scolaires et l'utilisation d'analgésiques inhalés. Les bénéfices relatifs du montélukast par rapport au salmétérol sont devenus évidents au cours des 3 premiers mois et ont persisté tout au long de l'année.

Par la suite, les chercheurs ont systématiquement recherché d'autres essais contrôlés randomisés comparant les effets du salmétérol (ou d'un autre bêta2-agoniste à longue durée d'action) au montélukast (ou un autre antagoniste des leucotriènes) dans le contexte de la variation Arg/Gly, chez les enfants asthmatiques. Aucune étude n'a pu être identifiée. En particulier, aucun essai portant sur des adultes ou des enfants n'a étudié la qualité de vie, qui est un critère de jugement clé dans le contexte de l'incapacité liée à l'asthme et qui est souvent sans rapport avec des critères de jugement tels que la fonction pulmonaire. L'absence d'autres essais randomisés, ainsi que la force des preuves de preuve de concept des investigateurs, soulignent la nécessité de cette étude puissante.

Raisonnement:

Les enfants asthmatiques insuffisamment contrôlés par des stéroïdes inhalés en tant que médicament « de contrôle » bénéficient davantage de la qualité de vie liée à l'asthme de l'attribution d'un traitement médicamenteux supplémentaire sur la base de leur statut génétique, par rapport à l'attribution sur la base de la méthode actuelle de choix du médecin ou de l'infirmière éclairé par les directives du BTS.

Objectif principal:

La prescription de médicaments de contrôle de l'asthme selon le statut du gène du récepteur bêta2 améliore-t-elle la qualité de vie telle que déterminée par un questionnaire validé (Genévrier) chez les 12-18 ans souffrant d'asthme ?

Objectifs secondaires :

Contrôle de l'asthme, tel que déterminé par un questionnaire validé à 3, 6, 9 et 12 mois et une évaluation du nombre de visites que les participants déclarent avoir consulté leur médecin généraliste (GP) ou une infirmière spécialisée dans l'asthme (examen non routinier de l'asthme), A&E ou avoir été hospitalisé comme à cause de leur asthme. Les cours de stéroïdes oraux et de tout autre médicament pris seront également enregistrés.