Udskrivning af astmakontrolmedicin i henhold til genstatus for at forbedre livskvaliteten hos unge med astma (PACT)

Astma er en almindelig kronisk sygdom hos børn og unge. Det påvirker for eksempel et gennemsnit på to børn i hvert klasseværelse i Storbritannien. Den indledende behandling består normalt af salbutamol, der anvendes efter behov i trin 1 i British Thoracic Society (BTS) retningslinjer. Ved trin 2 starter almindelig anti-inflammatorisk 'controller'-terapi med regelmæssig brug af inhalerede kortikosteroider såsom beclomethason. Terapeutisk effekt med inhalerede steroider topper normalt omkring 400 mikrogram per dag af beclomethason (eller tilsvarende). Med utilstrækkelig astmakontrol ved trin 2 tilsættes inhalerede langtidsvirkende β2-agonister (LABA) såsom salmeterol eller leukotrienreceptorantagonister (LTRA) såsom montelukast; dette repræsenterer BTS trin 3 til astmabehandling.

Forbedringen af ​​astma-relateret livskvalitet repræsenterer et vigtigt mål for den overordnede farmakologiske behandling af astma. Juniper har udviklet og valideret spørgeskemaer til måling af astma-relateret livskvalitet og astmakontrol hos både børn og voksne. Derudover har Juniper defineret den minimale forbedring i astma-relateret livskvalitet, som er klinisk relevant for deltagere med denne sygdom. Derudover har Juniper for nylig valideret online-versioner af de astma-relaterede livskvalitets- og astmakontrol-spørgeskemaer til børn i alderen 12 og derover. Dette kunne give mulighed for mere langsigtede og omkostningseffektive sammenligninger af forskellige astmabehandlinger gennem brug af værktøjer, der måler astmakontrol uden behov for klinikbesøg og udfyldelse af papirbaserede skemaer.

Samlet set ser salmeterol ud til at give bedre astmakontrol hos børn med astma behandlet på trin 3 end montelukast i forbindelse med et randomiseret kontrolleret forsøg. Men i det virkelige liv virker salmeterols effektivitet på trin 3 til at forbedre astmakontrol hos individuelle børn temmelig varierende, og nogle børn oplever fortsat daglige symptomer og eksacerbationer.

Undersøgerne viste i en tidligere undersøgelse af 1182 britiske børn og unge voksne (4-22 år), at 50 % af dem på almindelig salmeterol oplevede astmaforværringer over en 6-måneders periode, og 18 % havde brug for inhaleret salbutamol mindst dagligt for at lindre symptomer. . En trinvis stigning blev rapporteret i risikoen for astmaanfald relateret til hver kopi af Arg16-allelen på β2-receptorgenet (1,7 gange) hos astmatiske børn og unge voksne, der blev eksponeret for almindelig salmeterol i forbindelse med inhalerede kortikosteroider. Dette fik efterforskerne til at antage, at i modsætning til observationerne af den samlede population af børn og unge voksne, hvor salmeterol er overlegen i effekt i forhold til montelukast i trin 3, kan de, der har modtagelig Arg16 β2-receptorgenotype, opleve bedre astmakontrol med tilsætning af montelukast snarere end salmeterol som anden-linjes kontrolmedicin, foruden inhalerede kortikosteroider. Som sådan valgte efterforskerne at identificere de børn fra deres database med to kopier af Arg16-polymorfien [dvs. homozygot Arg genotype (~15% af den samlede befolkning), som potentielt ville være i størst risiko]. Mekanismen for dårligere kontrol med almindelig salmeterol involverer en større modtagelighed for agonist-induceret nedregulering og afkobling af luftvejs β2-receptorer og tilhørende sub-sensitivitet af respons i Arg16 genotypen.

Efterforskerne udførte derfor et proof-of-concept randomiseret kontrolleret forsøg for at bestemme, om genetisk modtagelige børn med homozygot Arg16-genotype oplever overlegen langtids astmakontrol med montelukast sammenlignet med salmeterol, når det anvendes som skræddersyet anden-linje-controllerbehandling som tilføjelse til inhaleret steroid fluticason. Formålet med denne foreløbige undersøgelse var at give evidens til at understøtte potentialet for personlig medicin baseret på den individuelle genotype for at forbedre astma-relateret livskvalitet og kontrol. Denne undersøgelse blev publiceret i 2013 og repræsenterer den første prospektive randomiserede kontrollerede undersøgelse i børn med astma, der omhandler personlig medicin baseret på genotype. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at tilsætning af montelukast til inhaleret fluticason hos børn, der udtrykker den homozygote Arg 16-genotype sammenlignet med salmeterol, forbedrede astma-relateret livskvalitet og kliniske symptomer, samtidig med at skolefravær og brug af inhalationsmedicin reducerede. De relative fordele ved montelukast sammenlignet med salmeterol blev tydelige inden for de første 3 måneder og varede ved hele året.

Efterfølgende søgte efterforskerne systematisk efter andre randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenlignede virkningerne af salmeterol (eller anden langtidsvirkende beta2-agonist) med montelukast (eller anden leukotrienantagonist) i sammenhæng med Arg/Gly-variation hos børn med astma. Ingen undersøgelser kunne identificeres. Der var især ingen forsøg med hverken voksne eller børn, der har undersøgt livskvalitet, hvilket er et nøgleresultat af interesse i forbindelse med astma-relateret handicap, og som ofte ikke er relateret til udfald såsom lungefunktion. Fraværet af andre randomiserede forsøg, sammen med styrken af ​​efterforskernes proof-of-concept-bevis, understreger behovet for denne drevne undersøgelse.

Begrundelse:

Børn med astma, som er utilstrækkeligt kontrolleret på inhalationssteroider som "controller"-medicin, oplever større fordele i astma-relateret livskvalitet ved tildeling af yderligere lægemiddelbehandling på baggrund af deres genetiske status sammenlignet med tildeling på grundlag af den nuværende metode. læge eller sygeplejerske valg informeret af BTS retningslinjer.

Primært mål:

Forbedrer ordination af astmakontrollerende medicin i henhold til beta2-receptorgenstatus livskvaliteten som bestemt ved et valideret spørgeskema (Juniper) hos 12-18-årige med astma?

Sekundære mål:

Astmakontrol, som bestemt ved valideret spørgeskema 3, 6, 9 og 12 måneder og en evaluering af, hvor mange besøg deltagerne rapporterer at have været til deres praktiserende læge eller astmasygeplejerske (ikke-rutinemæssig astmagennemgang), akutmodtagelse eller hospitalsindlæggelse som et resultat af deres astma. Kurser med orale steroider og enhver anden medicin, der tages, vil også blive registreret.