Förskrivning av astmakontrollerande medicin enligt genstatus för att förbättra livskvaliteten hos ungdomar med astma (PACT)

Astma är en vanlig kronisk sjukdom hos barn och ungdomar. Det påverkar till exempel i genomsnitt två barn i varje klassrum i Storbritannien. Initial behandling består vanligtvis av salbutamol som används på begäran i steg 1 av British Thoracic Society (BTS) riktlinjer. I steg 2 börjar regelbunden antiinflammatorisk "kontroller"-behandling med regelbunden användning av inhalerade kortikosteroider som beklometason. Terapeutisk effekt med inhalerade steroider når vanligtvis runt 400 mikrogram per dag av beklometason (eller motsvarande). Med otillräcklig astmakontroll vid steg 2 tillsätts inhalerade långverkande β2-agonister (LABA) såsom salmeterol eller leukotrienreceptorantagonister (LTRA) såsom montelukast; detta representerar BTS steg 3 för astmahantering.

Förbättringen av astma-relaterad livskvalitet är ett viktigt mål för den övergripande farmakologiska behandlingen av astma. Juniper har utvecklat och validerat frågeformulär för mätning av astma-relaterad livskvalitet och astmakontroll hos både barn och vuxna. Dessutom har Juniper definierat den minsta förbättring av astma-relaterad livskvalitet som är kliniskt relevant för deltagare med denna sjukdom. Dessutom har Juniper nyligen validerat onlineversioner av de astmarelaterade frågeformulären om livskvalitet och astmakontroll hos barn från 12 år och uppåt. Detta skulle kunna ge möjlighet till mer långsiktiga och kostnadseffektiva jämförelser av olika astmabehandlingar genom användning av verktyg som mäter astmakontroll utan behov av klinikbesök och ifyllande av pappersbaserade blanketter.

Sammantaget, hos barn med astma som hanteras i steg 3, verkar salmeterol ge bättre astmakontroll än montelukast i en randomiserad kontrollerad studie. Men i verkligheten verkar effekten av salmeterol i steg 3 för att förbättra astmakontrollen hos enskilda barn vara ganska varierande, och vissa barn fortsätter att uppleva dagliga symtom och exacerbationer.

Utredarna visade i en tidigare studie av 1182 brittiska barn och unga vuxna (4-22 år), 50 % av de som fick vanlig salmeterol upplevde astmaexacerbationer under en 6-månadersperiod och 18 % behövde inhalerad salbutamol minst dagligen för att lindra symtomen. . En stegvis ökning rapporterades av risken för astmaanfall relaterade till varje kopia av Arg16-allelen på β2-receptorgenen (1,7 gånger) hos astmatiska barn och unga vuxna som exponerats för vanlig salmeterol i kombination med inhalerade kortikosteroider. Detta fick utredarna att anta att, i motsats till observationerna av den totala populationen av barn och unga vuxna där salmeterol är överlägsen i effekt jämfört med montelukast i steg 3, kan de som har mottaglig Arg16 β2-receptorgenotyp uppleva bättre astmakontroll med tillägg av montelukast snarare än salmeterol som andrahandskontrollmedicin, förutom inhalerade kortikosteroider. Som sådan valde utredarna att från sin databas identifiera dessa barn med två kopior av Arg16-polymorfismen [dvs. homozygot Arg-genotyp (~15 % av den totala befolkningen) som potentiellt skulle löpa störst risk]. Mekanismen för sämre kontroll med vanlig salmeterol involverar en större känslighet för agonist-inducerad nedreglering och frikoppling av luftvägs-β2-receptorer och associerad subkänslighet av respons i Arg16 genotypen.

Utredarna utförde därför en proof-of-concept randomiserad kontrollerad studie för att fastställa om genetiskt mottagliga barn med homozygot Arg16 genotyp upplever överlägsen långtidskontroll av astma med montelukast jämfört med salmeterol när det används som skräddarsydd andra linjens kontrollbehandling som tillägg till inhalerad steroid flutikason. Syftet med denna preliminära studie var att ge bevis för att stödja potentialen för personlig medicin baserad på den individuella genotypen för att förbättra astma-relaterad livskvalitet och kontroll. Denna studie publicerades 2013 och representerar den första prospektiva randomiserade kontrollerade studien på barn med astma som behandlar personlig medicin baserad på genotyp. Resultaten av denna studie visade att hos barn som uttrycker den homozygota Arg 16 genotypen, i jämförelse med salmeterol, tillsats av montelukast till inhalerad flutikason signifikant förbättrade astma-relaterad livskvalitet och kliniska symtom, samtidigt som skolfrånvaron och inhalationsbehandling minskade. De relativa fördelarna med montelukast i jämförelse med salmeterol blev uppenbara inom de första 3 månaderna och kvarstod under hela året.

Därefter sökte utredarna systematiskt efter andra randomiserade kontrollerade studier som jämförde effekterna av salmeterol (eller annan långverkande beta2-agonist) med montelukast (eller annan leukotrienantagonist) inom ramen för Arg/Gly-variation, hos barn med astma. Inga studier kunde identifieras. I synnerhet fanns det inga prövningar på vare sig vuxna eller barn som har studerat livskvalitet, vilket är ett nyckelresultat av intresse i samband med astma-relaterad funktionsnedsättning, och som ofta inte är relaterad till utfall som lungfunktion. Frånvaron av andra randomiserade studier, tillsammans med styrkan hos utredarnas proof-of-concept-bevis, understryker behovet av denna drivna studie.

Logisk grund:

Barn med astma som är otillräckligt kontrollerade på inhalerade steroider som "kontrollerande" medicin upplever större fördelar i astma-relaterad livskvalitet av tilldelning av ytterligare läkemedelsbehandling på grundval av deras genetiska status, jämfört med allokering på basis av nuvarande metod för läkare eller sjuksköterska val informerat av BTS riktlinjer.

Huvudmål:

Förbättrar förskrivningen av astmakontrollerande medicin enligt beta2-receptorgenens status livskvaliteten enligt ett validerat frågeformulär (Juniper) hos 12-18-åringar med astma?

Sekundära mål:

Astmakontroll, som fastställts av validerat frågeformulär 3, 6, 9 och 12 månader och en utvärdering av hur många besök deltagarna rapporterar ha besökt sin allmänläkare (GP) eller astmasjuksköterska (icke rutinmässig astmagranskning), akutmottagning eller varit inlagd på sjukhus som ett resultat av deras astma. Kurser med orala steroider och all annan medicin som tas kommer också att registreras.