Prescrição de medicamento para controle da asma de acordo com o status do gene para melhorar a qualidade de vida em jovens com asma (PACT)

A asma é uma doença crônica comum em crianças e jovens. Afeta, por exemplo, uma média de duas crianças em cada sala de aula no Reino Unido. O tratamento inicial geralmente consiste em salbutamol usado sob demanda na etapa 1 das diretrizes da British Thoracic Society (BTS). No passo 2, a terapia regular anti-inflamatória “controladora” começa com o uso regular de corticosteroides inalatórios, como a beclometasona. A eficácia terapêutica com esteróides inalados geralmente atinge o pico em torno de 400 microgramas por dia de beclometasona (ou equivalente). Com controle inadequado da asma na etapa 2, são adicionados β2-agonistas inalatórios de ação prolongada (LABA), como o salmeterol, ou antagonistas dos receptores de leucotrienos (LTRA), como o montelucaste; isso representa o passo 3 do BTS para o controle da asma.

A melhora da qualidade de vida relacionada à asma representa uma meta importante para o manejo farmacológico geral da asma. A Juniper desenvolveu e validou questionários para medir a qualidade de vida e o controle da asma em crianças e adultos. Além disso, a Juniper definiu a melhora mínima na qualidade de vida relacionada à asma que é clinicamente relevante para os participantes com esta doença. Além disso, a Juniper validou recentemente versões on-line dos questionários de qualidade de vida e controle da asma relacionados à asma em crianças de 12 anos ou mais. Isso poderia fornecer uma oportunidade para comparações mais econômicas e de longo prazo de diferentes tratamentos para asma por meio do uso de ferramentas que medem o controle da asma sem a necessidade de visitas clínicas e preenchimento de formulários em papel.

No geral, em crianças com asma tratadas no passo 3, o salmeterol parece fornecer melhor controle da asma do que o montelucaste no cenário de um estudo randomizado controlado. No entanto, na vida real, a eficácia do salmeterol no passo 3 para melhorar o controle da asma em crianças individuais parece bastante variável, e algumas crianças continuam a apresentar sintomas e exacerbações do dia a dia.

Os investigadores mostraram em um estudo anterior com 1.182 crianças e adultos jovens do Reino Unido (4-22 anos), 50% daqueles em uso regular de salmeterol experimentaram exacerbações de asma durante um período de 6 meses e 18% necessitaram de salbutamol inalado pelo menos diariamente para alívio dos sintomas . Um aumento gradual foi relatado no risco de ataques de asma relacionados a cada cópia do alelo Arg16 no gene do receptor β2 (1,7 vezes) em crianças asmáticas e adultos jovens expostos a salmeterol regular em conjunto com corticosteróides inalados. Isso levou os pesquisadores a levantar a hipótese de que, ao contrário das observações sobre a população geral de crianças e adultos jovens, onde o salmeterol é superior em eficácia ao montelucaste na etapa 3, aqueles que possuem genótipo do receptor Arg16 β2 suscetível podem apresentar melhor controle da asma com a adição de montelucaste em vez de salmeterol como medicação de controle de segunda linha, além de corticosteroides inalatórios. Como tal, os investigadores escolheram identificar em seu banco de dados as crianças com duas cópias do polimorfismo Arg16 [i.e. genótipo Arg homozigoto (∼15% da população geral) que potencialmente estaria em maior risco]. O mecanismo para pior controle com salmeterol regular envolve uma maior suscetibilidade à regulação negativa induzida por agonistas e desacoplamento dos receptores β2 das vias aéreas e sub-sensibilidade de resposta associada no genótipo Arg16.

Os investigadores, portanto, realizaram um estudo controlado randomizado de prova de conceito para determinar se crianças geneticamente suscetíveis com genótipo homozigoto Arg16 apresentam controle superior da asma a longo prazo com montelucaste em comparação com salmeterol quando usado como terapia controladora de segunda linha personalizada como complemento ao tratamento esteroide inalatório fluticasona. O objetivo deste estudo preliminar foi fornecer evidências para apoiar o potencial da medicina personalizada baseada no genótipo individual para melhorar a qualidade de vida e o controle da asma. Este estudo foi publicado em 2013 e representa o primeiro estudo prospectivo randomizado controlado em crianças com asma que aborda a medicina personalizada com base no genótipo. Os resultados deste estudo mostraram que em crianças expressando o genótipo homozigoto Arg 16, em comparação com o salmeterol, a adição de montelucaste à fluticasona inalatória melhorou significativamente a qualidade de vida e os sintomas clínicos relacionados à asma, reduzindo as faltas escolares e o uso de analgésicos inalados. Os benefícios relativos do montelucaste em comparação com o salmeterol tornaram-se evidentes nos primeiros 3 meses e persistiram durante todo o ano.

Posteriormente, os investigadores procuraram sistematicamente outros ensaios clínicos randomizados comparando os efeitos do salmeterol (ou outro agonista beta2 de ação prolongada) com o montelucaste (ou outro antagonista de leucotrienos) no contexto da variação Arg/Gly, em crianças com asma. Nenhum estudo pôde ser identificado. Em particular, não houve estudos em adultos ou crianças que estudaram a qualidade de vida, que é um desfecho importante de interesse no contexto da incapacidade relacionada à asma e que muitas vezes não está relacionado a desfechos como a função pulmonar. A ausência de outros estudos randomizados, juntamente com a força da evidência de prova de conceito dos investigadores, ressalta a necessidade deste estudo potencializado.

Justificativa:

Crianças com asma inadequadamente controladas com esteróides inalados como medicação "controladora" apresentam maior benefício na qualidade de vida relacionada à asma com a alocação de terapia medicamentosa adicional com base em seu estado genético, em comparação com a alocação com base no método atual de escolha do médico ou enfermeira informada pelas diretrizes do BTS.

Objetivo primário:

A prescrição de medicamentos para controle da asma de acordo com o status do gene do receptor beta2 melhora a qualidade de vida conforme determinado pelo questionário validado (Juniper) em jovens de 12 a 18 anos com asma?

Objetivos Secundários:

Controle da asma, conforme determinado pelo questionário validado 3, 6, 9 e 12 meses e uma avaliação de quantas visitas os participantes relatam ter atendido seu clínico geral (GP) ou enfermeiro de asma (revisão não rotineira de asma), A&E ou hospitalizado como como resultado de sua asma. Cursos de esteróides orais e qualquer outro medicamento tomado também serão registrados.