Przepisywanie leków kontrolujących astmę zgodnie ze statusem genów w celu poprawy jakości życia młodych ludzi z astmą (PACT)

Astma jest częstą przewlekłą chorobą dzieci i młodzieży. Dotyczy to na przykład średnio dwojga dzieci w każdej klasie w Wielkiej Brytanii. Początkowe leczenie zwykle obejmuje salbutamol stosowany na żądanie w kroku 1 wytycznych British Thoracic Society (BTS). Na etapie 2 regularna terapia przeciwzapalna „kontrolująca” rozpoczyna się od regularnego stosowania wziewnych kortykosteroidów, takich jak beklometazon. Skuteczność terapeutyczna steroidów wziewnych zwykle osiąga wartość szczytową około 400 mikrogramów dziennie beklometazonu (lub jego odpowiednika). Przy niewystarczającej kontroli astmy na etapie 2 dodaje się wziewnych długo działających β2-agonistów (LABA), takich jak salmeterol, lub antagonistów receptora leukotrienowego (LTRA), takich jak montelukast; reprezentuje to krok 3 BTS w leczeniu astmy.

Poprawa jakości życia związanej z astmą stanowi ważny cel ogólnego leczenia farmakologicznego astmy. Firma Juniper opracowała i zweryfikowała kwestionariusze do pomiaru jakości życia związanej z astmą i kontroli astmy zarówno u dzieci, jak iu dorosłych. Ponadto firma Juniper określiła minimalną poprawę jakości życia związaną z astmą, która jest klinicznie istotna dla uczestników z tą chorobą. Ponadto firma Juniper niedawno dokonała walidacji internetowych wersji kwestionariuszy dotyczących jakości życia i kontroli astmy związanych z astmą u dzieci w wieku 12 lat i starszych. Może to stanowić okazję do bardziej długoterminowych i opłacalnych porównań różnych metod leczenia astmy za pomocą narzędzi mierzących kontrolę astmy bez konieczności wizyt w klinice i wypełniania formularzy w formie papierowej.

Ogólnie wydaje się, że u dzieci z astmą leczoną w stopniu 3 salmeterol zapewnia lepszą kontrolę astmy niż montelukast w warunkach randomizowanego, kontrolowanego badania. Jednak w rzeczywistości skuteczność salmeterolu na etapie 3 w poprawie kontroli astmy u poszczególnych dzieci wydaje się raczej zmienna, a niektóre dzieci nadal doświadczają codziennych objawów i zaostrzeń.

Badacze wykazali we wcześniejszym badaniu z udziałem 1182 brytyjskich dzieci i młodych dorosłych (4-22 lat), że u 50% osób regularnie przyjmujących salmeterol wystąpiły zaostrzenia astmy w okresie 6 miesięcy, a 18% wymagało salbutamolu wziewnego co najmniej raz dziennie w celu złagodzenia objawów . Odnotowano stopniowy wzrost ryzyka ataków astmy związany z każdą kopią allelu Arg16 genu receptora β2 (1,7-krotny) u dzieci i młodych dorosłych chorych na astmę narażonych na regularny kontakt z salmeterolem w połączeniu z wziewnymi kortykosteroidami. To skłoniło badaczy do postawienia hipotezy, że w przeciwieństwie do obserwacji całej populacji dzieci i młodych dorosłych, gdzie salmeterol jest skuteczniejszy niż montelukast na etapie 3, osoby posiadające wrażliwy genotyp receptora β2 Arg16 mogą uzyskać lepszą kontrolę astmy po dodaniu montelukastu zamiast salmeterolu jako leku kontrolującego drugiego rzutu, oprócz wziewnych kortykosteroidów. W związku z tym badacze postanowili zidentyfikować ze swojej bazy danych te dzieci z dwiema kopiami polimorfizmu Arg16 [tj. homozygotycznego genotypu Arg (∼15% całej populacji), którzy potencjalnie byliby najbardziej narażeni]. Mechanizm gorszej kontroli za pomocą zwykłego salmeterolu obejmuje większą podatność na indukowaną agonistą regulację w dół i rozprzęganie receptorów β2 w drogach oddechowych i związaną z tym podwrażliwość odpowiedzi w genotypie Arg16.

W związku z tym badacze przeprowadzili randomizowane, kontrolowane badanie potwierdzające słuszność koncepcji, aby ustalić, czy genetycznie podatne dzieci z homozygotycznym genotypem Arg16 mają lepszą długoterminową kontrolę astmy dzięki montelukastowi w porównaniu z salmeterolem, gdy jest on stosowany jako dostosowana terapia kontrolna drugiego rzutu jako dodatek do wziewny flutikazon steroidowy. Celem tego wstępnego badania było dostarczenie dowodów potwierdzających potencjał spersonalizowanej medycyny opartej na indywidualnym genotypie w celu poprawy jakości życia i kontroli związanej z astmą. Badanie to zostało opublikowane w 2013 roku i stanowi pierwsze prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie u dzieci chorych na astmę, które dotyczy spersonalizowanej medycyny opartej na genotypie. Wyniki tego badania wykazały, że u dzieci z ekspresją homozygotycznego genotypu Arg 16, w porównaniu z salmeterolem, dodanie montelukastu do wziewnego flutikazonu znacząco poprawiło jakość życia i objawy kliniczne związane z astmą, jednocześnie zmniejszając absencje szkolne i stosowanie wziewnych leków doraźnych. Względne korzyści ze stosowania montelukastu w porównaniu z salmeterolem stały się widoczne w ciągu pierwszych 3 miesięcy i utrzymywały się przez cały rok.

Następnie badacze systematycznie przeszukiwali inne randomizowane kontrolowane badania porównujące działanie salmeterolu (lub innego długo działającego agonisty receptora beta2-adrenergicznego) z montelukastem (lub innym antagonistą leukotrienu) w kontekście zmienności Arg/Gly u dzieci z astmą. Nie udało się zidentyfikować żadnych badań. W szczególności nie przeprowadzono badań ani u dorosłych, ani u dzieci, w których oceniano jakość życia, która jest kluczowym wynikiem zainteresowania w kontekście niepełnosprawności związanej z astmą i która często nie ma związku z wynikami, takimi jak czynność płuc. Brak innych randomizowanych badań, wraz z siłą dowodów potwierdzających słuszność koncepcji badaczy, podkreśla potrzebę przeprowadzenia tego badania.

Racjonalne uzasadnienie:

Dzieci z astmą niedostatecznie kontrolowaną za pomocą sterydów wziewnych jako leku „kontrolującego” odczuwają większe korzyści w zakresie jakości życia związanej z astmą dzięki przydzielaniu dalszej terapii farmakologicznej na podstawie ich statusu genetycznego, w porównaniu z przydzielaniem na podstawie obecnej metody wybór lekarza lub pielęgniarki zgodnie z wytycznymi BTS.

Podstawowy cel:

Czy przepisywanie leków kontrolujących astmę zgodnie ze statusem genu receptora beta2 poprawia jakość życia, jak określono za pomocą zwalidowanego kwestionariusza (Juniper) u 12-18-latków z astmą?

Cele drugorzędne:

Kontrola astmy, określona na podstawie zatwierdzonego kwestionariusza po 3, 6, 9 i 12 miesiącach oraz ocena liczby wizyt zgłaszanych przez uczestników, którzy odbyli wizytę u lekarza pierwszego kontaktu (GP) lub pielęgniarki ds. w wyniku ich astmy. Kursy doustnych sterydów i innych przyjmowanych leków będą również rejestrowane.