Forskrivning av astmakontrollerende medisiner i henhold til genstatus for å forbedre livskvaliteten hos unge mennesker med astma (PACT)

Astma er en vanlig kronisk sykdom hos barn og unge. Det påvirker for eksempel gjennomsnittlig to barn i hvert klasserom i Storbritannia. Innledende behandling består vanligvis av salbutamol som brukes på forespørsel i trinn 1 av British Thoracic Society (BTS) retningslinjer. Ved trinn 2 starter vanlig antiinflammatorisk "kontroller"-behandling med regelmessig bruk av inhalerte kortikosteroider som beklometason. Terapeutisk effekt med inhalerte steroider topper vanligvis rundt 400 mikrogram per dag av beklometason (eller tilsvarende). Med utilstrekkelig astmakontroll i trinn 2, tilsettes inhalerte langtidsvirkende β2-agonister (LABA) som salmeterol, eller leukotrienreseptorantagonister (LTRA) som montelukast; dette representerer BTS trinn 3 for astmabehandling.

Forbedring av astma-relatert livskvalitet representerer et viktig mål for den generelle farmakologiske behandlingen av astma. Juniper har utviklet og validert spørreskjemaer for måling av astma-relatert livskvalitet og astmakontroll hos både barn og voksne. Videre har Juniper definert minimumsforbedringen i astma-relatert livskvalitet som er klinisk relevant for deltakere med denne sykdommen. I tillegg har Juniper nylig validert online-versjoner av astma-relaterte livskvalitets- og astmakontrollspørreskjemaer hos barn i alderen 12 år og oppover. Dette vil kunne gi mulighet for mer langsiktige og kostnadseffektive sammenligninger av ulike astmabehandlinger gjennom bruk av verktøy som måler astmakontroll uten behov for klinikkbesøk og utfylling av papirbaserte skjemaer.

Totalt sett, hos barn med astma behandlet på trinn 3, ser det ut til at salmeterol gir bedre astmakontroll enn montelukast i en randomisert kontrollert studie. Men i det virkelige liv virker effekten av salmeterol på trinn 3 for å forbedre astmakontroll hos individuelle barn ganske varierende, og noen barn fortsetter å oppleve daglige symptomer og forverringer.

Etterforskerne viste i en tidligere studie av 1182 britiske barn og unge voksne (4-22 år), at 50 % av de som brukte vanlig salmeterol opplevde astmaforverring over en 6-måneders periode, og 18 % trengte inhalert salbutamol minst daglig for å lindre symptomer. . En trinnvis økning ble rapportert i risikoen for astmaanfall relatert til hver kopi av Arg16-allelen på β2-reseptorgenet (1,7 ganger) hos astmatiske barn og unge voksne som ble eksponert for vanlig salmeterol i forbindelse med inhalerte kortikosteroider. Dette førte etterforskerne til å anta at i motsetning til observasjonene på den totale populasjonen av barn og unge voksne der salmeterol er overlegen i effekt i forhold til montelukast i trinn 3, kan de som har mottakelig Arg16 β2-reseptorgenotype oppleve bedre astmakontroll med tillegg av montelukast snarere enn salmeterol som andrelinjekontrollmedisin, i tillegg til inhalerte kortikosteroider. Som sådan valgte etterforskerne å identifisere fra databasen deres de barna med to kopier av Arg16-polymorfismen [dvs. homozygot Arg-genotype (~15 % av den totale befolkningen) som potensielt vil ha størst risiko]. Mekanismen for dårligere kontroll med vanlig salmeterol innebærer en større følsomhet for agonist-indusert nedregulering og frakobling av luftveis β2-reseptorer og assosiert sub-sensitivitet av respons i Arg16 genotypen.

Etterforskerne utførte derfor en proof-of-concept randomisert kontrollert studie for å avgjøre om genetisk følsomme barn med homozygot Arg16-genotype opplever overlegen langsiktig astmakontroll med montelukast sammenlignet med salmeterol når det brukes som skreddersydd andrelinjekontrollerterapi som tillegg til inhalert steroid flutikason. Hensikten med denne foreløpige studien var å gi bevis for å støtte potensialet for personlig medisin basert på den individuelle genotypen for å forbedre astma-relatert livskvalitet og kontroll. Denne studien ble publisert i 2013, og representerer den første prospektive randomiserte kontrollerte studien på barn med astma som tar for seg persontilpasset medisin basert på genotype. Resultatene av denne studien viste at hos barn som uttrykker den homozygote Arg 16-genotypen, sammenlignet med salmeterol, forbedret tilsetning av montelukast til inhalert flutikason signifikant astma-relatert livskvalitet og kliniske symptomer, samtidig som skolefravær og bruk av inhalasjonsmedisiner ble redusert. De relative fordelene med montelukast sammenlignet med salmeterol ble tydelig i løpet av de første 3 månedene og vedvarte gjennom hele året.

Deretter søkte etterforskerne systematisk etter andre randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet effekten av salmeterol (eller annen langtidsvirkende beta2-agonist) med montelukast (eller annen leukotrienantagonist) i sammenheng med Arg/Gly-variasjon, hos barn med astma. Ingen studier kunne identifiseres. Spesielt var det ingen studier hos hverken voksne eller barn som har studert livskvalitet, som er et nøkkelresultat av interesse i sammenheng med astma-relatert funksjonshemming, og som ofte ikke er relatert til utfall som lungefunksjon. Fraværet av andre randomiserte studier, sammen med styrken til etterforskernes proof-of-concept-bevis, understreker behovet for denne drevne studien.

Begrunnelse:

Barn med astma som er utilstrekkelig kontrollert på inhalasjonssteroider som "kontrollerende" medisin, opplever større fordeler i astma-relatert livskvalitet ved tildeling av ytterligere medikamentell behandling på grunnlag av deres genetiske status, sammenlignet med allokering på grunnlag av gjeldende metode for lege eller sykepleier valg informert av BTS retningslinjer.

Hovedmål:

Forbedrer forskrivning av astmakontrollerende medisiner i henhold til beta2-reseptorgenstatus livskvaliteten bestemt av validert spørreskjema (Juniper) hos 12-18 åringer med astma?

Sekundære mål:

Astmakontroll, som bestemt av validert spørreskjema 3, 6, 9 og 12 måneder og en evaluering av hvor mange besøk deltakerne rapporterer å ha oppsøkt sin fastlege (fastlege) eller astmasykepleier (ikke-rutinemessig astmagjennomgang), akuttmottak eller vært innlagt som et resultat av deres astma. Kurs med orale steroider og andre medisiner som tas, vil også bli registrert.