Tutkimus TAK-659:stä yhdessä nivolumabin kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja on 18 vuotta täyttänyt mies tai nainen.
2. Sillä on East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

3. Naispuoliset osallistujat:

   • olet postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä tai
   • ovat kirurgisesti steriilejä tai
   • Jos olet hedelmällisessä iässä, suostut käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 180 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
   • Sovi harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on osallistujien suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius [esimerkki, kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

   Miesosallistujat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli status postvasektomia), jotka:

   • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 180 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
   • Sovi harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on osallistujien suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius [esimerkki, kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
4. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että osallistujat voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa sairaanhoitoa.
5. Sopiva laskimopääsy tutkimuksen edellyttämään verinäytteenottoon, mukaan lukien PK- ja farmakodynaaminen (PD) näytteenotto.

6. Kliiniset laboratorioarvot ja muut alla kuvatut toimenpiteet 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   • Kokonaisbilirubiinin tulee olla <=1,5* normaalin yläraja (ULN).
   • Alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) on oltava <=2,5*ULN.
   • Kreatiniinipuhdistuman on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin (>=) 60 millilitraa per (mL/) minuutti Cockcroft Gault -yhtälön mukaan tai virtsankeruun perusteella (12 tai 24 tuntia).
   • Hemoglobiinin on oltava >=8 grammaa desilitraa kohden (g/dl), absoluuttisen neutrofiilien määrän (ANC) on oltava >=1500 mikrolitraa kohti (/mcL) ja verihiutaleiden määrän on oltava >=75 000/mcL.
   • Lipaasin tulee olla <=1,5*ULN ja amylaasi <=1,5*ULN ilman haimatulehdukseen ja kolekystiittiin viittaavia kliinisiä oireita.
   • Verenpaine <=aste 1 (hypertensiiviset osallistujat ovat sallittuja, jos heidän verenpaineensa on saatu hallintaan <=asteelle 1 hypotensiolääkkeillä ja glykosyloidulla HbA1C:llä <=6,5 %).
7. Toipunut (eli <=Grased 1 toksisuus) aiemman syöpähoidon palautuvista vaikutuksista.
8. Osallistuakseen tutkimuksen annoksen korotusvaiheeseen, osallistujilla on oltava radiografisesti tai kliinisesti arvioitava kasvain, mutta RECIST-version 1.1 määrittelemää mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita tähän tutkimukseen osallistumiseen.

9. Osallistuakseen TNBC-laajennuskohorttiin osallistujilla on oltava:

   • Histologisesti vahvistettu, metastaattinen TNBC, jossa on mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.
   • Kolminkertaisesti negatiivinen sairaus (estrogeenireseptorin, progesteronireseptorin ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) negatiivisuus vahvistettu metastaattisen kasvainleesion histologisessa biopsiassa (reseptorin muuntaminen ei sallittu).
   • Turvallisesti saatavilla olevat kasvainleesiot (tutkijan arvioon perustuen) sarjabiopsiaa varten ennen hoitoa ja hoidon jälkeen vaaditaan osallistujilta, jotka saavat TAK-659-monoterapiaa 2 viikon ajan, minkä jälkeen TAK-659- ja nivolumabi-yhdistelmähoitoa [noin 10/30 vaste- arvioitavat osallistujat]; vaaditaan riittävä, äskettäin saatu biopsia metastaattisen kasvainleesiosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Pakolliset biopsiat otetaan ennen TAK-659-monoterapiaa, 2 viikon TAK-659-monoterapian jälkeen ja 6 viikon TAK-659- ja nivolumabi-yhdistelmähoidon jälkeen. Valinnainen biopsia voidaan ottaa PD: ssä osallistujien lisäsuostumuksella.
   • Yksi, 2 tai 3 aikaisempaa kemoterapialinjaa metastaattisen taudin ja taudin etenemisen kanssa viimeisellä hoito-ohjelmalla.
   • Tämän tutkimuksen tarkoituksia varten neoadjuvantti- ja/tai adjuvanttikemoterapia-ohjelmia ei lasketa aikaisemmaksi hoitolinjaksi.
   • Aiemman hoidon on sisällettävä antrasykliiniä ja/tai taksaania neoadjuvantti-, adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa, lukuun ottamatta osallistujia, jotka ovat kliinisesti vasta-aiheisia näiden kemoterapioiden saamiseen.

10. Osallistuakseen NSCLC-laajennuskohorttiin osallistujilla tulee olla:

    • Paikallisesti edennyt tai metastaattinen (vaihe IIIB, vaihe IV tai uusiutuva) NSCLC, jossa on mitattavissa olevia vaurioita RECIST-version 1.1 mukaan.
    • PD vähintään yhden aikaisemman hoidon aikana tai sen jälkeen. Osallistujien on täytynyt saada aikaisempi platinapohjainen 2 lääkkeen hoito paikallisesti edenneen, leikkauskelvottoman/leikkaamattoman tai metastaattisen NSCLC:n tai taudin uusiutumisen varalta 6 kuukauden sisällä platinapohjaisen adjuvantti-/neoadjuvanttihoito-ohjelman tai yhdistetyn hoitomuodon (esimerkiksi kemosäteilyn) kanssa. parantava tarkoitus.
    • Osallistujilla, joilla on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) tai anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) genomivaihteluita, tulee olla PD aiemmassa Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymässä hoidossa näiden poikkeamien vuoksi.
    • Turvallisesti saatavilla olevat kasvainleesiot (tutkijan arvioon perustuen) sarjaesikäsittelyä ja hoidon jälkeistä biopsiaa varten vaaditaan osallistujilta, jotka saavat TAK-659-monoterapiaa 2 viikon ajan, minkä jälkeen TAK-659- ja nivolumabi-yhdistelmähoitoa (noin 10/30 osallistujaa, joiden vaste on arvioitu) ; vaaditaan riittävä, äskettäin saatu biopsia metastaattisen kasvainleesiosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Pakolliset biopsiat otetaan ennen TAK-659-monoterapiaa, 2 viikon TAK-659-monoterapian jälkeen ja 6 viikon TAK-659- ja nivolumabi-yhdistelmähoidon jälkeen. Valinnainen biopsia voidaan ottaa etenemisen yhteydessä osallistujien suostumuksella.

11. Osallistuakseen HNSCC-laajennuskohorttiin osallistujilla on oltava:

    • Histologisesti vahvistettu uusiutuva tai metastaattinen HNSCC (suuontelo, nielu tai kurkunpää), joka on vaihe III/IV ja jota ei voida soveltaa paikalliseen hoitotarkoitukseen (leikkaus tai sädehoito kemoterapialla tai ilman).
    • Histologisesti vahvistettu uusiutuva tai metastaattinen levyepiteelisyöpä, jolla on tuntematon primaarinen tai ei-squamous histologia (esimerkiksi limakalvomelanooma), ei ole sallittua.
    • Histologisesti vahvistettu uusiutuva tai metastaattinen nenänielun karsinooma on sallittu, mutta näitä osallistujia ei sisällytetä HNSCC:n tehokkuusanalyysiin osallistujiksi, joiden vaste on arvioitu.
    • Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan.
    • Kasvaimen eteneminen tai uusiutuminen 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen hoidon annoksesta adjuvantissa (eli säteilyllä leikkauksen jälkeen), primaarisessa (eli sädehoidossa), uusiutuvassa tai etäpesäkkeessä.
    • Turvallisesti saatavilla olevat kasvainleesiot (tutkijan arvioon perustuen) sarjaesikäsittelyä ja hoidon jälkeistä biopsiaa varten vaaditaan osallistujilta, jotka saavat TAK-659-monoterapiaa 2 viikon ajan, minkä jälkeen TAK-659- ja nivolumabiyhdistelmähoitoa (noin 10/30 osallistujaa, joiden vaste arvioitiin ); vaaditaan riittävä, äskettäin saatu biopsia metastaattisen kasvainleesiosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Pakolliset biopsiat otetaan ennen TAK-659-monoterapiaa, 2 viikon TAK-659-monoterapian jälkeen ja TAK-659-näytteet 6 viikon TAK-659- ja nivolumabi-yhdistelmähoidon jälkeen. Valinnainen biopsia voidaan ottaa etenemisen yhteydessä osallistujien suostumuksella.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä.

2. Hänellä on aktiivinen tai epäilty autoimmuunisairaus tai hänellä on aiemmin ollut tunnettu autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta:

   o Osallistujat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, parantunut lapsuuden astma/atopia, vain hormonikorvaushoitoa vaativasta autoimmuunisairaudesta johtuva jäännöskilpirauhasen vajaatoiminta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta.

3. Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (vähemmän kuin [>]10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14:n sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

   o Paikalliseen käyttöön tai nenäsumutteeseen käytettävät kortikosteroidit ovat sallittuja, samoin kuin inhaloitavat steroidit ja lisämunuaisen korvaavien steroidien annokset >10 mg päivässä, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

4. Sinulla on aiemmin ollut keuhkokuume, joka vaatii steroidihoitoa; anamneesissa idiopaattinen keuhkofibroosi, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoituva keuhkokuume tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulontarintakehän tietokonetomografiakuvaus (CT-skannaus); säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
5. Hänellä on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus.
6. Aikaisempi hoito kokeellisilla kasvainten vastaisilla rokotteilla; mitkä tahansa T-solujen yhteisstimulaatioaineet tai tarkistuspistereittien estäjät, kuten anti-ohjelmoitu solukuolema proteiini 1 (PD-1), anti-ohjelmoitu solukuolema 1 ligandi 1 (PD-L1), anti-ohjelmoitu solukuolema 1 ligandi 2 (PD-L2), anti-CD137 tai anti-CTLA-4-vasta-aine; tai muut spesifisesti T-soluihin kohdistuvat aineet ovat kiellettyjä. Annoksen nostamista varten on kuitenkin sallittu aiempi hoito markkinoilla olevilla immuunijärjestelmän tarkistusreitin estäjillä, kuten nivolumabilla ja pembrolitsumabilla. Lisäksi jokaisessa laajennuskohortissa 6 osallistujaa, joiden vasteen voi arvioida ja jotka ovat aiemmin altistuneet anti-PD-1- tai anti-PD-L1-aineille, saavat ilmoittautua.
7. Onko hänellä jokin vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö, joka voisi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
8. Hänellä on henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.
9. Onko naispuolinen osallistuja, joka imettää ja imettää tai positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsan raskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Systeeminen syöpähoito, mukaan lukien tutkittavat aineet tai sädehoito < 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (< 4 viikkoa vasta-ainepohjaisessa hoidossa, mukaan lukien konjugoimaton vasta-aine, vasta-aine-lääkekonjugaatti ja bispesifiset T-soluihin sitoutuvat aineet; <=8 viikkoa solupohjaiseen hoitoon tai kasvainvastaiseen rokotteeseen) tai eivät ole toipuneet aikaisemman kemoterapian ja sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.
11. Aiempi hoito tutkimusaineilla = < 21 päivää tai = < 5* niiden puoliintumisaika (kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Aikaisemmasta hoidosta protokollahoidon aloittamiseen tulee kulua vähintään 10 päivää.
12. Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, eikä se ole täysin toipunut leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista.
13. Systeeminen infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottihoitoa tai muu vakava infektio 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen (testiä ei vaadita).
15. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio (testausta ei vaadita).
16. Osallistujat, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä tutkimuksen alkamisesta. Osallistujia, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio ja heidän katsotaan olevan taudista vapaita tutkimukseen saapuessaan.

17. Kaikki kliinisesti merkittävät liitännäissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, tiedossa oleva sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus (täsmennetty alla), aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa osallistujan osallistumisen tutkimukseen.

    Osallistujat, joilla on jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista, suljetaan pois:

    • Akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
    • Nykyinen tai historia New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminnasta
    • Todisteet nykyisistä hallitsemattomista kardiovaskulaarisista sairauksista, mukaan lukien sydämen rytmihäiriöt, angina pectoris, keuhkoverenpainetauti tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista.
    • Fridericia korjasi QT-ajan (QTcF) > 450 millisekuntia (ms) (miehet) tai > 475 ms (naiset) 12-kytkentäisessä EKG:ssä seulontajakson aikana.
    • 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rytmin ja intervallien muutokset, joita tutkijan mielestä pidetään kliinisesti merkittävinä.
18. Tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka voi häiritä TAK-659:n imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien tablettien nielemisvaikeudet; ripuli > aste 1 tukihoidosta huolimatta.

19. Minkä tahansa seuraavista aineista käyttö tai kulutus:

    • Lääkkeet tai lisäravinteet, joiden tiedetään olevan P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä ja/tai sytokromi P450 (CYP) 3A:n vahvoja palautuvia estäjiä 5-kertaisen inhibiittorin puoliintumisajan sisällä (jos kohtuullinen puoliintumisaika on tiedossa) tai 7 päivän sisällä (jos kohtuullinen puoliintumisaika ei ole tiedossa) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Yleensä näiden aineiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana.
    • Ei-onkologiset rokotehoidot tartuntatautien ehkäisyyn (esimerkiksi ihmisen papilloomavirus [HPV] -rokote) 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta. Inaktivoitu kausi-influenssarokote voidaan antaa osallistujille rajoituksetta ennen hoitoa ja hoidon aikana. Influenssarokotteet, jotka sisältävät eläviä viruksia tai muita kliinisesti indikoituja rokotuksia tartuntatauteja (esimerkiksi pneumovax, vesirokko) vastaan, voidaan sallia, mutta niistä on keskusteltava toimeksiantajan lääkärin kanssa, ja ne voivat vaatia poistumisjakson ennen ja jälkeen rokotteen antamisen.
    • Lääkkeet tai lisäravinteet, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A-mekanismiin perustuvia estäjiä tai vahvoja CYP3A-indusoijia ja/tai P-gp:n indusoijia 7 päivän sisällä tai 5-kertaisen estäjän tai induktorin puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääkkeestä. Näiden aineiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana.
    • Greippiä sisältävä ruoka tai juoma 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomaa, että greippiä sisältävät ruoat ja juomat ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana.

20. Annoslaajennusosallistujat, joilta otetaan kasvainkoepalat:

    • ECOG-suorituskykytila ​​>1.
    • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai plasmatromboplastiini (PT) laitoksen hoitostandardin ulkopuolella.
    • Verihiutalemäärä <75 000/mcl.
    • Tunnettu verenvuotodiateesi tai aiempi epänormaali verenvuoto tai mikä tahansa muu tunnettu hyytymishäiriö, joka saattaisi olla vasta-aiheinen kasvainbiopsiatoimenpiteelle.
    • Meneillään oleva hoito jollakin antikoagulantilla tai verihiutaleiden toimintaa estävällä aineella (esim. aspiriini, klopidogreeli, kumadiini, hepariini tai varfariini), joita ei voida pitää kasvaimen biopsian sallimiseksi).